P物质及其受体NK-1在化疗后恶心呕吐中的研究进展

李小荣，周 梅

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550001 ；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550001）

P 物质和神经激肽-1（NK-1）受体近些年研究比较广泛。已有研究表明P 物质同时存在于神经系统和免疫系统中，具有调节免疫、疼痛、炎症等多种生物活性[1]。NK-1 受体是P 物质的神经性受体，两者之间具有强亲和力。目前，已有研究将P 物质与NK-1 受体结合用于治疗化疗后恶心呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）。文献报道，CINV 的出现与胃肠道疾病或功能障碍有关[2]，同时P 物质在恶心呕吐的发生中具有重要作用，因为它不仅参与肠道动力异常的病理过程，还是参与CINV 的主要神经递质，可通过与NK-1 受体结合调节生物学功能。治疗CINV 时，使用NK-1受体拮抗剂可直接抑制呕吐中枢，进而发挥止吐作用。本文就P 物质及其受体NK-1 在CINV 中的研究进展进行论述，以期为CINV 的治疗提供参考。

1 P 物质及其NK-1 受体的来源和结构特点

P 物质是20 世纪早期由研究人员从马的脑和小肠组织中发现并提取出的一种粉末状生物活性物质，由于当时研究发现它对肠道平滑肌的效应与乙酞胆碱相似，并且抗胆碱药阿托品对其生理功能几乎没有影响，加上当时的技术并不能清楚地解释它的结构和化学性质，因此就被随机命名为“P 物质”[3]。经过后期的实验研究发现，该物质存在于哺乳动物和非哺乳动物中，是一种由11 个氨基酸组成的神经递质，属于速激肽家族，具有多种生物活性[4]。而速激肽又参与了神经传递和炎症过程，广泛存在于哺乳动物的神经系统、脊髓和外周组织中。速激肽家族的三个经典成员是P 物质、神经激肽A（NKA）及神经激肽B（NKB）。P 物质通过选择性作用于NK-1 受体而发挥药理活性。NK-1 受体由于具有与P 物质高度结合的能力，因此被称为P 物质受体。另外，研究发现人体内P 物质的合成受到前速激肽原的影响，原因是前速激肽原（pre-protoehykinin，PPT）A 是P 物质合成的必要前体[5]。采用重组DNA 技术研究PPTA 时发现，P 物质来源于PPTA，PPTA 基因转录为PPTA mRNA再经翻译与加工而形成P 物质[6]。

2 P 物质及其NK-1 受体参与CINV 的发生

国外的研究发现，既往存在晕动病的患者更有可能出现明显的CINV，由此认为CINV 与自主神经试验异常相关[7]，同时各种病因的自主神经功能异常患者也会伴有恶心呕吐。大多数止吐药物，特别是5-羟色胺3 型（5-HT3）受体拮抗剂和NK-1 受体拮抗剂，是通过自主神经途径发挥作用的，因此研究者认为CINV 是由位于髓质中心的血清素和P 物质释放触发的。研究发现，CINV 的发生与中枢机制和胃肠道机制密切相关，中枢机制中的呕吐中枢和化学感受区是两个重要的区域。P 物质和P 物质免疫反应样物质被发现存在于呕吐中枢中，并在呕吐中枢发现大量的NK-1 受体。NK-1 受体存在于胃的运动神经元上，负责胃的生理和病理行为。呕吐中枢可以接受身体其他部位传入的刺激，其传出纤维主要通过迷走神经和颅神经来协调参与恶心呕吐过程的各种反应。化学感受区（CTZ）受到不同程度的化学刺激后经血液循环直接引起呕吐，延髓的CTZ 被注射阿朴吗啡可再兴奋呕吐中枢引起呕吐，经后来不断的认识发现CTZ 中存在一些与呕吐反射有关的受体[8]。在动物研究中发现，NK-1 受体拮抗剂是一种有效的止吐剂，可对抗由腹部传入、CTZ 和前庭区引起的各种致吐刺激。除了肠神经系统外，自主神经系统和外周神经系统在恶心呕吐的病因中所扮演的角色依然不太明确[9]。恶心和呕吐经常同时发生，因此研究者认为解决其中一个等同于解决了另外一个，其中呕吐由于发生比较明确，故被作为研究的重点。胃肠道黏膜发生损伤时，会受到P 物质、多巴胺（DA）等物质的刺激[10]。P 物质免疫反应样物质存在于人腹迷走神经的传入轴突中。静脉注射P 物质可造成呕吐，而NK-1 受体拮抗剂可阻断细胞毒性化疗药物所导致的呕吐。这些研究显示P 物质很可能是致吐内源性配体[11]，参与呕吐的发生。

3 P 物质及其NK-1 受体在CINV 中的作用

在21 世纪初，NK- 受体拮抗剂被引入临床实践，并被证明在CINV 的治疗中非常有用[12]。在不同的呕吐类型中，神经递质的作用和重要性也不一样，例如P 物质可通过与NK-1 受体结合主导呕吐信号的传导。NK-1 受体拮抗剂可阻滞P 物质与NK-1 受体结合的过程（这一过程在血脑屏障中进行），特异性阻滞NK-1 受体，进而阻断化疗药物所导致的呕吐，且在预防迟发性呕吐方面作用更为明显[13]。Darmani等[13]研究指出，NK-1 受体拮抗剂是一种新型的止吐剂，在治疗化疗药物引起的急性呕吐和延迟性呕吐中应用广泛。P 物质在最新的研究中已被作为一个新的止吐药物靶点。在动物实验中，NK-1 受体拮抗剂也是一种有效的止吐剂，可以抑制来自腹部传入、CTZ和前庭区域的各种致吐刺激[14]。NK-1 受体拮抗剂对NK-1 受体有很强的亲和力，但需要进入中枢神经系统才能发挥其治疗作用。研究证实，NK-1 受体拮抗剂对顺铂、环磷酰胺等多种化疗药物所导致的呕吐均有效，同时也对阿片受体激动剂洛哌丁胺所导致的呕吐有治疗作用。化疗药物导致呕吐的机制不同，通常情况下，化疗8 h 后才由P 物质与NK-1 受体结合而引起呕吐[15]。也有研究发现，与基线相比，化疗后第3 天时P 物质水平并没有增加。这一发现与CINV的发展无关。这些结果提示，潜在的P 物质水平对CINV 的影响比化疗后的增量变化更重要，但他们也推测化疗后P 物质水平没有增加的一个可能的解释是使用了有较高催吐风险的化疗药物。

4 P 物质及其NK-1 受体在CINV 中的临床应用

P 物质与NK-1 受体拮抗剂在CINV 的治疗中被广泛应用。NK-1 受体拮抗剂可阻断P 物质与大脑神经细胞中的相应受体结合，进而可用于治疗CINV。NK-1 受体拮抗剂可用于治疗由细胞毒性化疗药物所导致的急性和迟发性恶心呕吐。目前，临床上常用的NK-1 受体拮抗剂包括罗拉匹坦、阿瑞匹坦、福沙匹坦、卡索匹坦、马罗匹坦等，不同药物的使用方法也各不相同。其中阿瑞匹坦是一种口服类NK-1 受体拮抗剂，在美国用于CINV 和术后恶心呕吐的治疗，也可用于治疗胃轻瘫相关性恶心呕吐。研究指出，NK-1 受体拮抗剂和5-HT 受体拮抗剂与地塞米松联用用于治疗急性呕吐和延迟性呕吐时，并没有出现耐药性。临床研究发现，预防对CINV 来说至关重要，以下两种预防方案的使用较为有效：（1）在化疗当天，三药联合使用预防高度致吐性化疗药物所引起的急性呕吐；（2）两药联合预防化疗药物所致延迟性呕吐时，需连续用药3 d。联合用药时，阿瑞匹坦可以增强昂丹司琼和皮质类固醇激素地塞米松的治疗效果。阿瑞匹坦治疗化疗所致恶心呕吐的优势是能成功地拮抗NK-1 受体，同时阿瑞匹坦对其他几种受体几乎无结合能力。但阿瑞匹坦的副作用相对较多，如疲劳、腹泻、虚弱、消化不良、腹痛、白细胞减少、脱水、肝功能改变、咳嗽和呃逆。若患者出现对5-HT3 和（或）NK-1 受体拮抗剂耐药的情况，则建议使用甲氧氯普胺、氯丙酰胺、大麻素治疗。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，经静脉给药可防治由中等和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心呕吐。临床研究显示，注射福沙匹坦115 mg 与口服阿瑞匹坦胶囊125 mg 呈生物等效性，注射福沙匹坦主要用于改善口服阿瑞匹坦耐受性不良的病例。研究发现，通过口服或静脉注射卡索匹坦可以改善由于化疗所导致的重度恶心呕吐，且安全性较好，目前该药尚在临床试验阶段。马罗匹坦是另一类NK-1 受体拮抗剂，与其他NK-1 受体拮抗剂相比，其优势在于能同时有效防止中枢和外周途径的呕吐。罗拉匹坦是P 物质和NK-1 受体的选择性、竞争性拮抗剂，可透过血脑屏障阻止P 物质与NK-1 受体结合，进而抑制呕吐的发生，尤其在预防化疗所导致的延迟性呕吐方面效果更好，并且具有良好的安全性。未来在治疗CINV 时，罗拉匹坦应该会被列入有效名单之中。对于使用中度致吐性化疗药物治疗的患者，可以在治疗过程中预防性使用NK-1 受体拮抗剂，以防患者发生恶心呕吐。临床研究显示，多数患者对NK-1 受体拮抗剂均有较好的耐受性，在使用的过程中未出现明显的副作用。可见，NK-1 受体拮抗剂是预防和治疗CINV 最好的选择。

5 小结与展望

综上所述，P 物质及其NK-1 受体在CINV 治疗中的作用越来越重要，这也说明P 物质及其NK-1 受体在将来很有可能作为一个完整的系统来缓解或治疗CINV。P 物质及其NK-1 受体在CINV 治疗中的信号通路已逐渐被研究证实，对于不太清楚的潜在机制，需要更多的试验研究来阐明其在CINV 中的作用。对P 物质及其NK-1 受体的深入理解，也能更深入地了解CINV 发生的病理机制，从而解决这一问题。随着对P 物质及其NK-1 受体研究的逐步深入，其在CINV 治疗中发挥的作用将会越来越强，为进一步治疗CINV 提供新的策略，为肿瘤患者化疗后恶心呕吐症状的缓解带来更多的希望。