新辅助化疗在中晚期下咽癌治疗中的应用进展

林秋红，董春光

（徐州医科大学附属连云港医院耳鼻咽喉头颈外科，江苏 连云港 222000）

下咽癌占头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的3% ～5%[1]，其颈部淋巴结转移率达40% ～60%。由于下咽癌发病部位隐蔽、早期自觉症状不明显，因此常常发展至中晚期才被确诊，患者的总体治疗效果不佳，死亡率高，五年生存率仅有15%～45%。研究指出，下咽癌患者的生存率与手术治疗的喉功能保留率均明显低于同分期的喉癌。下咽癌的治疗原则一是尽可能根治肿瘤，减少复发，延长生存期；二是尽量保留喉功能，减少致残。临床上治疗本病的方法主要有手术、放疗、化疗及免疫治疗等。在不降低生存率的前提下如何提高下咽癌患者的喉功能保留率是临床研究的热点。中晚期下咽癌的治疗中如何保留喉功能，国内外的治疗原则还是有差异的[2]。2014 年美国国立综合癌症网络（NCCN）下咽癌指南中针对中晚期下咽癌推荐了三种治疗方案：一、根据诱导化疗后肿瘤敏感性进行放疗或同步放化疗或手术；二、保留或不保留喉功能的手术；三、同步放化疗。国内目前尚没有统一的下咽癌诊疗指南，2016 年下咽癌手术治疗专家共识中晚期下咽癌的治疗也有三种选择：一、手术加术后放疗或放化疗；二、同步放化疗，手术备用；三、根据诱导化疗效果，敏感的行放疗，不敏感的行手术加术后放疗[3]。国外有研究表明，中晚期下咽癌患者先行诱导化疗，再根据诱导化疗的效果选择下一步治疗方案，诱导化疗敏感组行放疗，不敏感组行手术治疗，这样处理虽然患者的远期生存率无明显差异，但诱导化疗敏感组的保喉率显著提高[4]。本文就新辅助化疗在中晚期下咽癌治疗中的应用进展作一综述。

1 同步放化疗在中晚期下咽癌治疗中的应用

同步放化疗是指在放疗期间加用化疗，利用化疗药物可分布到全身各部位的优势，对原发和已转移的肿瘤细胞进行杀灭，从而达到放化疗协同灭瘤、提高疗效的目的[5]。20 世纪90 年代以前，下咽癌的治疗方法国内外都选择根治性全喉切除手术加术后放疗，但采用这种方法治疗后患者不但丧失了喉功能，且其5 年生存率也仅有50% 左右。20 世纪90 年代中期，欧美开始大范围应用“同步放化疗、手术待用”的方法治疗下咽癌，以保留喉功能。经过近20 年的追踪随访，发现尽管该方法提高了患者的保喉率，但其总体生存率较采用传统方法治疗的患者下降了10% 左右，而这个时期其他全身性恶性肿瘤（包括肺癌、肝癌等）患者的生存率都不同程度得到了提高，这说明所有下咽癌患者一律选择同步放化疗是不合适的。关于保喉率，国外有学者进行了单纯放疗、化疗以及同步放化疗在中晚期咽喉癌保留喉功能治疗中的研究，虽有文献报道认为，单纯放疗对一些无淋巴结转移、无喉软骨外侵犯的中晚期咽喉癌有一定疗效，患者的3 年生存率为40% ～50%，但这一数据也明显差于手术加术后放疗患者的治疗效果。放疗一般作为中晚期咽喉癌手术治疗后的辅助治疗方式，很少单独用于中晚期咽喉癌的治疗。单纯化疗一般也无法根治中晚期咽喉癌，但部分咽喉癌患者对顺铂联合5- 氟尿嘧啶（5-FU）的化疗方案敏感，且在化疗前2 个周期肿瘤缩小较快，化疗4 个周期后，肿瘤不再缩小，还可能进展[6]。有学者研究同步放化疗对中晚期咽喉癌的治疗效果，发现同步放化疗能够取得一定的局部控制率和喉功能保留率，但有的患者疗效较好，有的疗效不理想，且放疗未控制或复发后再行挽救性手术治疗的患者并发症多，预后较差。在非手术保喉功能的探索中，研究者发现对化疗敏感的患者通常对放疗也敏感，且此类患者行同步放化疗或放疗后效果好，总体生存率相对较高。

2 新辅助化疗在中晚期下咽癌治疗中的应用

近年来，越来越多的医学中心推荐采用新辅助化疗治疗中晚期恶性肿瘤。新辅助化疗又称诱导化疗，是指在手术或放疗前使用化疗，以期在短时间内减轻肿瘤负荷，促使肿瘤缩小并及早杀灭看不见但已发生转移的肿瘤细胞，利于后续的手术、放疗等操作。近年来，新辅助化疗在局部晚期HNSCC 的治疗中发挥了重要作用。大量随机临床研究均显示新辅助化疗对器官保全的效果是值得肯定的，其敏感性可以作为中晚期咽喉癌喉功能保留的筛选指标之一，这一优势对于头颈部肿瘤患者保留功能、提高生活质量尤为重要[7]。咽喉癌的诱导化疗始于20 世纪90 年代，美国Veterans Affairs 中心的喉癌研究小组进行了一项具有里程碑意义的临床观察研究，他们将分别接受了诱导化疗（顺铂+5-FU）敏感后行放疗和手术后辅助放疗的两组中晚期喉癌患者进行比较，通过十年的长期随访提示，两组的生存率没有差别，但前者保留了喉功能，术后生活质量明显好于后者，这样的结果也提示了化疗敏感的患者通常对放疗也敏感，且此类患者行同步放化疗或放疗后效果较好[8]。在对中晚期咽喉癌的研究中，也得到了相似的结果。Posner 等[9]研究发现诱导化疗可降低肿瘤细胞远处转移的风险，PF 方案（顺铂+5-FU）加用紫杉醇三药联合应用（TPF）可使中晚期咽喉癌患者的疗效显著增加。Yoann 等[10]的研究报道证实了下咽癌患者在保喉治疗方面应用TPF 方案诱导化疗的疗效优于PF 方案。进一步的研究发现，对诱导化疗敏感且随后接受同步放化疗的中晚期咽喉癌患者其生存率高于随后接受单纯放疗的患者，但同步放化疗所引起的急性与慢性中毒反应重于单纯放疗患者，因而前者的生活质量差于后者[11]。在头颈癌诱导化疗荟萃分析（MACH-NC）中，经诱导化疗的头颈癌患者其总体生存率和肿瘤远处转移率均有所改善。在不可切除的局部晚期下咽癌方案中进行的研究证实了TPF 作为诱导化疗的优越性[12-13]。

目前，国外已经有医学中心将诱导化疗敏感后行放疗或同步放化疗作为晚期咽喉癌保留喉功能的首选治疗方法。经过二十余年的探索，完善了紫杉醇+ 顺铂+5-FU（TPF 方案）的诱导化疗方案。中国临床肿瘤学会2018 年版头颈肿瘤诊疗指南[14]和2019 最新版美国NCCN 头颈肿瘤指南[15]都推荐了头颈肿瘤诱导化疗的TPF 方案。关于新辅助化疗的临床研究是目前仍在不断进行的项目。近年来我们的研究团队进行了针对局部中晚期咽喉癌喉功能保留的综合治疗研究[16]，利用诱导化疗（TPF 方案）作为标准的筛选方案，并按照筛选方案对24 例中晚期咽喉癌患者进行了治疗，取得了较好的疗效，患者的喉功能保留率达到66.7%，随访3 年的生存率与手术+ 术后放疗组无差别。近几年，多家单位也报道了该方案在保留器官功能和提高患者生活质量方面的作用，发现可取得较为满意的效果。但在临床治疗中，部分患者的诱导化疗效果不佳，反而增加了治疗周期及化疗反应的发生风险，甚至延误了手术治疗时机。因此，探寻与新辅助化疗敏感相关的伴随诊断指标，是肿瘤精准个性化治疗的方向。

3 外泌体RNA 可以作为中晚期HNSCC 精准化治疗的标志物

对局部中晚期HNSCC 患者行新辅助化疗（与放疗、手术联合等综合治疗）能取得较好的局部控制率，有效率在60% 以上，有利于保留重要器官功能，提高患者的生存质量。理想的术前辅助化疗方案应当疗效显著、副作用小，且耗时也不宜过长，以免疗效不佳时延误手术治疗时机。是否有合适的生物标志物可以作为中晚期HNSCC 患者伴随诊断的指标，以协助确定术前新辅助化疗方案的应用，是目前临床值得探讨的问题。研究发现，miRNA 广泛参与调控细胞的凋亡代谢等功能，并与部分恶性肿瘤的化疗耐药有关[17]。基于外泌体RNA 检测是国内外的领先技术，能够反映肿瘤组织来源的基因表达情况，可以作为肿瘤诊断和治疗的新靶标[18-20]。目前，将外泌体RNA 作为伴随诊断标志物的研究是肿瘤研究的热点之一。外泌体作为一种活细胞分泌的游离囊泡物质，存在于人体的各种体液中，包含来源细胞的核酸、蛋白质及脂质等信息，其中外泌体RNA 能够反映肿瘤组织来源的基因表达情况，可以作为肿瘤诊断和治疗的新靶标。陈乐天等[21]发现外泌体miRNA 能够提示乳腺癌细胞的存在、临床分期、分子分型等多种信息，可能在未来投入临床应用，成为乳腺癌早期诊断的理想标志物。张小冲等[22]发现，胃癌患者血清外泌体中miR-181-5p 的表达显著降低，其表达量与肿瘤临床分期及预后呈负相关。孙婧悦等[23]发现，检测晚期胃癌患者血清外泌体miRNA-106a-5p、miRNA-1323、miRNA-202-3p，可能对化疗疗效具有一定的预测价值。李叶晟等[24]发现，肝癌患者血清外泌体中的circRNA 表达谱发生显著变化，其中circNFIC 水平升高与肝癌进展和患者的生存情况密切相关，通过测定血清外泌体中circNFIC 的水平有助于肝癌的临床诊断和预后判断。随着肿瘤外泌体研究的逐步深入以及诊断技术的成熟，外泌体标志物用于肿瘤诊断的应用将会越来越多，为肿瘤诊断、患者预后评估提供了科学可靠的方案。同样的，对于HNSCC 患者来说，血清中外泌体所包含的miRNA 等成分对于预测和评估TPF 新辅助化疗方案的疗效具有一定的临床意义。因此，开发针对血液中外泌体RNA 的检测有助于更加精细地筛选中晚期下咽癌患者，也可能为中晚期下咽癌新辅助化疗方案的制定提供支持。

4 小结

综上所述，中晚期下咽癌患者的预后较差，TPF方案是目前较为公认的中晚期下咽癌新辅助治疗方案。大量的随机临床研究均显示新辅助化疗对器官保全的效果是值得肯定的，其敏感性可以作为中晚期下咽癌喉功能保留的筛选指标之一，这一优势对于头颈部肿瘤患者保留喉功能、提高生活质量尤为重要[7]。因此，我们迫切需要探寻新辅助化疗敏感性的伴随诊断指标，以分析出筛选系统，为中晚期下咽癌患者提供更为安全有效的精准性、个体化综合治疗方案，从而进一步提高患者的生存率和生存质量。