银杏内酯注射液静滴辅助阿替普酶静脉溶栓对急性脑梗死患者血清细胞因子水平及神经功能的影响

孙福海，贾小飞，武利娟，张曼，丁奇贤

平顶山市第一人民医院神经内科一病区，河南 平顶山 467000

脑梗死是因局部供血不足引发的脑组织坏死，进而导致失语、偏瘫等神经功能缺损，具有易复发、发病率高、致残致死率高等特点[1]。急性脑梗死发病机制复杂，临床上一般认为与血脂代谢异常、脑血管阻塞等有关，其治疗关键在于修复并保护缺血脑组织，促进脑部血供恢复，进而减轻脑损伤[2]。静脉溶栓是临床治疗急性脑梗死的常用手段，其中阿替普酶作为第2代溶栓药物，可通过促进纤溶酶原活化，降解纤维蛋白，从而溶解血块[3]。中医药治疗脑梗死的价值逐渐凸显，其中银杏内酯注射液为活血类中药制剂，可抑制血小板聚集[4]。本研究拟应用银杏内酯注射液静滴辅助阿替普酶治疗急性脑梗死，探究其对患者血清细胞因子水平及神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会审批通过，选取2020年9月至2022年12月于平顶山市第一人民医院就诊的118 例急性脑梗死患者为研究对象。纳入标准：(1)符合急性脑梗死诊断标准[5]；(2)发病至入院时间<4.5 h；(3)患者均签署知情同意书。排除标准：(1)易敏体质；(2)恶性肿瘤；(3)自身免疫性疾病；(4)精神障碍；(5)合并脑出血；(6)凝血功能障碍；(7)近3 个月有卒中史。按随机数表法将患者分为研究组和对照组，每组59例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[,n(%)]

组别例数性别年龄(岁)发病至入院时间(h)合并症男女研究组对照组t/χ2值P值59 59 37(62.71)40(67.80)22(37.29)19(32.20)0.336 0.562 56.43±5.21 55.89±5.16 0.566 0.573 3.04±0.51 2.94±0.47 1.108 0.270冠心病4(6.78)5(8.47)0.000 1.000糖尿病6(10.17)6(10.17)0.000 1.000高血压7(11.86)8(13.56)0.076 0.782

1.2 治疗方法 两组患者均给予他汀类、抗血小板、抗氧化等常规药物治疗。对照组患者采用阿替普酶(国药准字SJ20160054，德国勃林格殷格翰药业)进行静脉溶栓，总剂量：0.9 mg/kg，静脉推注(1 min)10%药量，1 h内静脉滴注90%药量。研究组患者在对照组治疗的基础上联合银杏内酯注射液(国药准字Z20110035，成都百裕制药)静脉滴注，银杏内酯注射液(10 mL)混合生理盐水(250 mL)，1 次/d。两组均连续治疗14 d(治疗期间无脱落病例，且溶栓后均未行取栓治疗)。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：疗效判定标准：①基本痊愈，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分减分率>90%；②好转，90%≥NIHSS 评分减分率>45%；③进步，45%≥NIHSS 评分减分率>17%；④无效，NIHSS 评分减分率≤17%。总有效率=(总例数-无效)/总例数×100%。(2)神经缺损和日常生活活动能力：治疗前及治疗14 d 后采用NIHSS 评价神经缺损情况，总分0~42 分，分值越高表示神经缺损越严重；治疗前及治疗1 个月后采用日常生活活动能力(ADL)评分评价日常生活活动能力，总分14~56 分，分值越高表示生活质量越高。(3)脑血流动力学指标：分别于治疗前、治疗14 d 后采用彩色多普勒超声检查仪(德国西门子AUCSON X600 型)检测舒张期血流速度(Vd)、收缩期峰值血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)，计算阻力指数(RI)=(Vs-Vd)/Vs。(4)血管内皮功能指标：分别于治疗前、治疗14 d后采集患者空腹静脉血，离心取血清，以酶联免疫吸附试验测定血清内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，试剂盒厂家为北京伊塔生物。(5)血清细胞因子：取上述血清样本，采用美国Bio TNT 提供的试剂盒测定血清超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、淋巴细胞过氧化小体增殖剂激活型受体γ(PPARγ)、可溶性骨髓细胞样转录因子-1(sTLT-1)水平，测定方法为酶联免疫吸附试验。(6)不良反应：比较两组患者治疗期的皮疹、恶心、呕吐、转氨酶轻度升高等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料采取Bartlett 方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，均确认具备方差齐性且服从正态分布，以均数±标准差()表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用SNK-q检验，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 研究组患者的临床治疗总有效率为94.92%，明显高于对照组的83.05%，差异有统计学意义(χ2=4.236，P=0.040<0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 两组患者治疗前后的NIHSS、ADL 评分比较 两组患者治疗前的NIHSS、ADL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d 后，两组患者的NIHSS评分明显降低，治疗1个月后ADL评分明显升高，且研究组变化幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、ADL评分比较(，分)Table 3 Comparison of NIHSS and ADL scores between the two groups of patients before and after treatment(,points)

表3 两组患者治疗前后的NIHSS、ADL评分比较(，分)Table 3 Comparison of NIHSS and ADL scores between the two groups of patients before and after treatment(,points)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

组别例数NIHSS评分ADL评分研究组对照组t值P值59 59治疗前24.49±2.71 25.26±3.42 1.355 0.178治疗14 d后3.58±1.14a 5.72±1.69a 8.063 0.001治疗前39.68±4.05 40.11±5.26 0.498 0.620治疗1个月后76.24±6.38a 69.05±5.73a 6.440 0.001

2.3 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较 两组患者治疗前的Vm、Vs、Vd、RI值比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗14 d 后，两组患者的Vm、Vs、Vd 值升高，RI 值降低，且研究组变化幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较()Table 4 Comparison of cerebral hemodynamic indicators between the two groups of patients before and after treatment ()

表4 两组患者治疗前后的脑血流动力学指标比较()Table 4 Comparison of cerebral hemodynamic indicators between the two groups of patients before and after treatment ()

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

组别例数Vm(cm/s)Vs(cm/s)Vd(cm/s)ET-1(ng/L)研究组对照组t值P值59 59治疗前87.49±11.03 88.02±10.75 0.264 0.792治疗14 d后129.58±13.46a 113.07±11.54a 7.153 0.001治疗前98.43±9.71 99.25±8.46 0.489 0.626治疗14 d后153.49±14.28a 134.22±15.17a 7.105 0.001治疗前76.25±6.17 75.88±7.53 0.292 0.771治疗14 d后133.46±12.78a 120.08±14.62a 5.293 0.001治疗前0.22±0.04 0.23±0.05 1.200 0.233治疗14 d后0.12±0.03a 0.17±0.02a 10.625 0.001

2.4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较 两组患者治疗前的VEGF、vWF、NO、ET-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗14 d 后的血清VEGF、NO 水平明显升高，且研究组升高较对照组更明显，vWF、ET-1 水平明显降低，且研究组降低较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较()Table 5 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups of patients before and after treatment ()

表5 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较()Table 5 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups of patients before and after treatment ()

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

组别例数VEGF(ng/L)vWF(μg/L)NO(μmol/L)ET-1(ng/L)研究组对照组t值P值59 59治疗前267.15±22.47 268.73±23.56 0.373 0.710治疗14 d后402.59±31.81a 372.15±32.49a 5.142 0.001治疗前256.71±34.02 255.89±28.63 0.142 0.888治疗14 d后153.49±14.28a 134.22±15.17a 7.105 0.001治疗前2.48±5.91 31.76±4.55 0.741 0.460治疗14 d后78.62±6.35a 69.51±5.43a 8.375 0.001治疗前96.32±11.05 97.26±12.43 0.434 0.665治疗14 d后38.69±5.43a 51.77±6.48a 11.884 0.001

2.5 两组患者治疗前后的血清细胞因子水平比较 两组患者治疗前的血清hs-CRP、IL-6、PPARγ、sTLT-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗14 d 后，两组患者的血清hs-CRP、IL-6、sTLT-1 水平均降低，PPARγ水平升高，且研究组改善幅度明显大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后的血清细胞因子水平比较()Table 6 Comparison of serum cytokine levels between the two groups of patients before and after treatment()

注：与同组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP<0.05.

组别例数hs-CRP(mg/L)IL-6(mg/L)PPARγ(ng/L)sTLT-1(ng/L)研究组对照组t值P值59 59治疗前22.43±4.17 23.65±5.08 1.426 0.157治疗14 d后9.51±2.24a 14.79±3.74a 9.303 0.001治疗前48.16±5.67 49.20±4.72 1.203 0.231治疗14 d后18.75±3.64a 25.63±4.92a 8.635 0.001治疗前274.65±25.44 280.53±27.15 1.214 0.227治疗14 d后463.28±39.65a 421.57±36.48a 5.946 0.001治疗前76.42±8.31 77.09±7.85 0.450 0.653治疗14 d后51.49±4.38a 59.74±5.13a 9.394 0.001

2.6 两组患者的不良反应比较 两组的不良反应有过敏、皮肤潮红、头晕、恶心等，研究组患者的不良反应总发生率为6.78%(4/59)，略高于对照组的3.39%(2/59)，但差异无统计学意义(χ2=0.176，P=0.675)。

3 讨论

脑梗死发病人群渐趋于年轻化，且发病率逐渐上升，已成为严重影响社会经济及国民健康的重大疾病[6]。因此，积极优化脑梗死治疗方案尤为重要。

阿替普酶作为纤溶酶原激活剂，可特异性结合血栓中的纤维素形成纤溶酶原，促进纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解血栓[7-8]。银杏内酯注射液有效成分有白果内酯、银杏二萜内酯，可调控血小板活化因子，抑制血栓形成；还可清除脑组织损伤过程中产生的大量氧自由基，从而保护脑组织；还可抵抗谷氨酸神经毒性，抑制内皮素生成，促进血管舒张[9-10]。

本研究发现，研究组患者的临床治疗总有效率和ADL评分均明显高于对照组，NIHSS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。究其原因，银杏内酯注射液与阿替普酶联合可显著增强对血栓形成的抑制作用，促进血栓溶解，从而恢复受损脑组织血供，改善神经功能，进而提高疗效及生活质量。本研究还发现，治疗14 d 后，研究组患者的脑血流动力学指标改善程度高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这是因为银杏内酯注射液与阿替普酶联合可进一步提高溶解酶活性，抑制血小板凝集，减轻血管阻力，促进脑部微循环，进而改善脑血流动力学。此外，研究组患者治疗14 d 后的血管内皮功能指标改善程度较高。其原因在于银杏内酯注射液中白果内酯可促进血管内皮完整性及舒缩功能改善，有效保护血管内皮细胞，从而提高血管内皮功能。

本研究结果发现，研究组患者的血清hs-CRP、IL-6、sTLT-1 水平明显低于对照组，PPARγ水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。hs-CRP既是炎症标志物，也可评估脑血管事件发生发展，当机体发生炎性损伤后，其表达水平明显上升[11-12]。IL-6可参与调节代谢、神经分泌、神经修复等过程，当机体处于脑缺血状态时，其表达升高，可加重炎症反应，诱导继发性脑损伤，进而加重急性脑梗死病情程度[13-14]。sTLT-1 可增强血小板与G-肌动蛋白间黏附性，促使血管栓塞发生，且其表达水平随急性脑梗死患者神经功能缺损程度增加而升高[15]。PPARγ高表达可促进机体凝血功能改善，抑制血栓形成，减轻急性脑梗死病情程度[16-17]。由此可见，采用银杏内酯注射液、阿替普酶治疗急性脑梗死患者可有效减轻炎症反应，抑制病情进展。究其原因在于，银杏内酯注射液与阿替普酶联合，可增强对炎性因子的抑制作用，从而减轻炎性损伤，促进急性脑梗死患者病情恢复。此外，两组患者的不良反应总发生率比较差异无统计学意义，提示在阿替普酶静脉溶栓基础上联合银杏内酯注射液治疗急性脑梗死患者不良反应发生风险较低。

综上所述，采用银杏内酯注射液静滴辅助阿替普酶治疗急性脑梗死患者可有效减轻炎症反应，促进脑血流动力学、神经功能和血管内皮功能改善，提高疗效及生活质量。