鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症1例

蓝柳婷,韦建华

(百色市人民医院,广西 百色 533000)

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症是尿素循环障碍中最常见的一种遗传代谢病。其主要分为新生儿急性起病型和迟发型,在新生儿和成人中均可发病,临床表现复杂,缺乏特异性,容易漏诊、误诊。早期发病的新生儿和急性发作期患者均病情危重,病死率高,存活者常有不同程度的神经系统后遗症。迟发型可表现为在儿童期及成年期出现症状性高氨血症发作。现报道我院迟发型OTCD 1例,以提高对本病的认识。

1 病例资料

1.1 现病史及诊治经过患儿,女,1岁5月,于2022年3月25日因“间断呕吐4月余,抽搐后出现1 d意识障碍”入院。患儿从入院前1 d晚上始出现异常啼哭,难以平复,继而出现抽搐,双眼凝视、呼之不应、牙关紧闭、四肢强直抖动,无口吐白沫、口唇紫绀、大小便失禁,无发热、呕吐、咳嗽、腹泻等症状。家人立即送至当地县妇幼保健院就诊,予静推地西泮0.4 mL及肌注苯巴比妥钠注射液(药量具体不详)等治疗,约3 min后抽搐停止,给予疼痛刺激会哭,但仍呼之不应及未睁眼,拟诊断“1.抽搐查因:病毒性脑炎?2.急性支气管炎 3.肝功能损害”收入院。入院后予吸氧、甘露醇降颅压、苯唑西林钠抗感染、溴己新化痰、纳洛酮促清醒等治疗,患儿仍处于浅昏迷状态,考虑患儿病情较重,遂转至我院儿童重症医学科住院治疗。

1.2 个人史及家族史患儿外婆2021-04-01行核基因定点项目检测检测出OTC基因杂合子变异c.641A>G(p.H214R);该患儿大姨妈有不良孕产史,2020年2月产一男婴,检查为鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症,2021-03-02其二人行高精度临床外显夫妻联合筛查,发现二人均为DUOX2基因罕见变异,其大姨妈并有OTC基因罕见变异c.641A>G(p.H214R),患儿父亲该位点无变异,患儿母亲该位点杂合变异。

1.3 入院查体体温36.5℃,心率118 次/分,呼吸30 次/min,血压89/56 mmHg,体重9.5 kg。鼻导管给氧血氧饱和度96%,嗜睡状态,疼痛刺激可有哭声及肢体躲避动作,无睁眼动作,Glasgow昏迷评分10分(睁眼1分、运动反应5分、语言反应4分),全身皮肤无皮疹及皮下出血点,全身浅表淋巴结未触及肿大,双侧瞳孔等大等圆,直径约1.0 mm,对光反射迟钝。颈软、无抵抗。咽无充血,双肺呼吸音粗,未闻及啰音。心律齐,心音有力,心前区未闻及杂音。腹软,全腹未触及包块,肝肋下3.5 cm触及肿大,质地软,边界清,脾肋下未触及肿大,肠鸣音4次/min。四肢肌力、肌张力正常,布氏征可疑阳性,戈登征阳性,余神经系统检查未见异常。手足及肛周未见疱疹,四肢肢端暖,CRT<3 S。

1.4 实验室及影像检查(2022-03-25)乳酸(LAC)3.15↑ mmol/L、(2022-03-27)血氨(NH3)233.5↑ umol/L、(2022-03-30)乳酸(LAC)2.27↑ mmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)622↑ U/L、门冬氨酸氨基转移酶(AST)374↑U/L;。TORCH感染十项:巨细胞病毒IgM抗体(CMV-IgM)21.89↑ AU/mL、巨细胞病毒核酸测定(CMV DNA)< 1.0×103阴性、EB病毒核酸测定(EBV DNA)< 1.0×103阴性。(2022-03-25)血气分析:pH值(PH)7.36,二氧化碳分压(PCO2)41.0 mmHg、氧分压(PO2)50.0↓ mmHg、氧饱和度(SO2%)83.0↓ %、全血剩余碱(BEb)-2.2 mmol/L、乳酸(LAC)3.15↑ mmol/L。未发现电解质、肾功能异常。头颅+胸部CT:1.考虑感染、脑炎可能,右外囊区、左顶叶密度减低。2.左侧中耳乳突炎。3.右肺下叶后基底段含气囊腔。(2022-04-30 外送迈基诺)基因检测:发现OTC基因有1个杂合突变,c.641A>G(p.H214R)。

2 诊疗经过

结合患儿症状、查体和辅助检查,患儿入院后告病重、吸氧、甘露醇降颅压、阿昔洛韦抗病毒、哌拉西林舒巴坦抗细菌感染、还原型谷胱甘肽护肝、补液维持水电解质平衡、静滴及口服10%葡萄糖减少氨的产生、口服乳果糖促进氨的排泄、使用精氨酸降血氨,同时使用左卡尼丁预防继发性肉碱缺乏,低蛋白饮食,患儿病情渐好转,神志情恢复,复查血氨下降。住院15 d后,经复查血氨60.6↑mol/L、丙氨酸氨基转移酶46↑U/L、门冬氨酸氨基转移酶94↑U/L,病情明显好转出院。出院后嘱患儿继续服用精氨酸、乳果糖口服溶液、葡萄糖酸钙锌口服液,半年后复查血氨(NH3)22.8 μmol/L。

3 讨论

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症是一种临床表型复杂、个体差异显著、从新生儿至老年均可发病的严重遗传代谢疾病[1]。其临床表现为嗜睡、易激惹、惊厥、呼吸抑制、昏迷、肝功能衰竭,预后差。新生儿型患者OTC酶活性极低或完全丧失,多于生后数日内进食蛋白质或因感染等因素诱发急性发病。迟发型患者可在新生儿期以后任何年龄发病,临床表现为头痛、精神异常、程度不同的意识障碍,轻症患者可能终生无临床表现[2],伴有呕吐、厌食、智力运动发育落后或倒退等症状。由于OTCD临床症状缺乏特异性,极易被误诊为脓毒症、肠胃炎、脑炎、癫痫病等,从而贻误诊治时机。病例患儿于1岁5个月,以呕吐、意识障碍为主就诊,经生化、代谢及基因检测分析确诊,经积极治疗,患儿血氨下降,肝功能减轻,病情好转出院。

OTC基因突变是OTCD确诊的重要依据,编码OTC蛋白的基因位于Xp21.1,目前已知约有504个致病突变,最多见的是错义突变类型,基因分析可用Sanger测序或高通量测序[3]。OTC基因突变导致OTC功能障碍,尿素循环受阻,血氨升高,血浆瓜氨酸、精氨酸降低,谷氨酰胺、丙氨酸升高。由于X染色体存在偏斜失活,导致正常的OTC基因不能表达,OTC酶活性下降,从而导致携带OTC基因致突变的X染色体异常活化而发病。本病例为迟发型OTCD患儿,发现OTC基因有1个杂合突变,c.641A>G(p.H214R)患儿父亲该位点无变异,患儿母亲该位点杂合变异。

OTCD患者最常见的首发症状是为恶心、呕吐、厌食等消化系统症状,伴有嗜睡、烦躁、胡言乱语、行为异常等神志症状。随着血氨浓度的升高而出现意识障碍、抽搐、昏迷、呼吸困难、肌张力下降等[4]。个别病人可仅表现为反复头晕、恶心、呕吐,易被误诊为急性胃肠炎、食物中毒、中枢神经系统感染等。对此,患者应及时就医。本病病情进展较快,需提高警惕,争取在急诊日常临床工作中早期鉴别。对于以恶心、呕吐为首发症状,伴嗜睡、烦躁、抽搐等症状的患者应早期进行血氨检测。氨具有强烈毒性作用对神经系统。导致OTCD患者死亡的主要因素是高氨血症。患者临床表现的严重程度与血氨浓度呈正相关,血氨浓度>60 μmol/L可引起厌食、恶心、兴奋、失眠和性格改变,血氨浓度>120 μmol/L时多出现抽搐、意识模糊,血氨浓度>200 μmol/L可引起昏迷和呼吸困难。血氨峰浓度越高、高氨血症持续时间越长或血氨短暂下降但很快复升者经过积极救治后预后不良,提示预后与血氨峰浓度和高氨血症持续时间有很大的关系[5]。持续严重高氨血症会造成脑细胞水肿和坏死,从而导致遗留下来的发育迟缓的神经运动或生命受到威胁。此外,对病史特别是既往史和家族史的仔细询问,对发现诊断线索有一定的帮助。对血氨升高的患者应尽早留取血尿标本、血氨基酸、酯酰肉碱谱分析及尿有机酸分析有助于诊断及鉴别诊断。病例患儿初始血氨浓度<233.5 μmol/L的1例患儿,以呕吐、烦躁、抽搐、意识障碍、昏迷等为主要表现。

4 小结

先天性高氨血症的主要病因是OTCD,发病前可无症状,常因感染、高蛋白饮食等因素诱发,临床症状缺乏特异性,病情进展迅速,可因脑病急性高氨血症死亡,极易误诊,临床表现为急性高氨血症。对于不明原因呕吐、意识障碍、精神异常的患儿,要及时对血氨检测,早期诊断、早期治疗。持续高氨血症是导致死亡的主要原因,而快速控制血氨水平是降低病死率的关键所在。患儿和父母及时进行家系基因分析,明确致病基因有助于早期诊断,指导治疗。