麻醉与老年患者术后认知功能障碍及阿尔茨海默症相关性的研究进展

张琴 郑渤 段志强 温海茹

截止到2014年我国60岁以上的老年人占全部人口比重的15.5%[1],由此引起的老年人所占手术比例也相应增加。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是指老年患者手术、麻醉后一种可逆的认知能力、社交能力及精神活动相应改变的症状,其中包括定向力、语言、记忆力及计算能力的障碍等。阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种慢性不可逆的进行性认知功能、语言功能及记忆力下降的中枢神经系统的一种退行性疾病。目前许多研究发现远期POCD是引起AD 的因素之一。

1 术后认知功能障碍发生的可能机制

1.1 基因与POCD 随着分子生物科学技术的不断发展,目前许多疾病的研究已经从基因角度进行研究。许多研究已经证实中枢胆碱能神经系统对人类的学习、记忆等认知功能方面起调节作用,因此中枢胆碱能系统退化可引起其对抗中枢伤害性反应的能力下降,徐欢[2]通过对小鼠的研究发现,中枢胆碱能系统退化是造成老年动物术后认知功能损伤的重要原因。杜肖南[3]研究发现SNPs基因是老年人发生POCD的遗传易感因素,其中ITPR1基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23基因的rs7919846对POCD可产生明显影响。同时蔡英敏等[4]发现年龄与携带ApoEε4、BACE1基因SNP患者发生全麻后认知功能障碍有密切关系,老年人是易患人群。Lahiri等[5]研究发现载脂蛋白E(Apolipoprotein E)是一种具有转运载脂分泌的糖蛋白,由299个氨基酸组成,参与胆固醇的运输、神经元修复、树突生长及抗炎活动,人类的ApoE含有3个等位基因(2/3/4)其中ApoEε4的遗传性增加了术后POCD发生的风险性。余愿等[6]通过研究海马区REV-ERBα激活可改善大鼠POCD,其机制可能与上调海马PSD95表达,减轻神经元损伤有关。因此老年人发生POCD的原因之一可能与家族遗传基因存在一定的相关性。

1.2 炎症与POCD 许多研究已经表明炎症的发生与老年患者术后认知功能障碍(POCD)的发生密切相关。Wang等[7]通过研究异位的受体蛋白3(NLRP3)-caspase-1通过启动激活IL-1和IL-18激活炎性使得老年大鼠的认知功能发生障碍。王瑞伟[8]通过对参与POCD发生的炎性因子和炎性细胞两个方面介绍可能触发POCD的炎性因子包括:TNF-α主要使中枢抑制性氨基酸谷氨酰胺增加从而提高对神经的毒性损伤。针对可能与POCD发生相关的炎性细胞包括:缺氧等所致星形胶质细胞再生释放炎性因子,小胶质细胞的活化引发神经毒性物质的释放造成神经元细胞的损伤,从而导致POCD的发生及发展。杨泽勇等[9]发现IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性因子的表达促使POCD发生率增加。Henneberger等[10]发现,IL-1β主要通过MAPK和ROS等途径使得海马突触传递的长期增效作用(LTP)形成受损,神经胶质细胞的释放使LTP在不同的神经元中发生联系。研究人员通过对大鼠、小鼠及术后发生认知功能障碍的老年人血液及脑脊液等中发现各类炎性因子的增加及释放炎性因子的炎性细胞增加可能是老年人发生POCD的原因之一。

1.3 麻醉与POCD 老年人术后发生认知功能障碍与麻醉相关的诱发因素包括麻醉药物及麻醉方式2个方面。首先从麻醉的方式而言全身麻醉与区域阻滞、神经阻滞及浸润麻醉比较而言发生POCD 的可能性明显增加。全身麻醉所用药物包括静脉麻醉药物及吸入麻醉药物。可能增加POCD 发生率的麻醉药物包括:术前用药东莨菪,诱导用药丙泊酚、依托咪酯、苯二氮药物,吸入药及阿片类药物等。

Song等[11]通过对小鼠的研究发现,长期吸入异氟醚的小鼠与对比组相比,老年小鼠发生记忆缺失及昼夜节律紊乱的更严重、更持久。Satomoto 等[12]发现长期给小鼠吸入七氟烷可以减少胶质细胞释放炎性因子从而可以减少POCD和谵妄的发生及发展。Zuo等[13]通过对小鼠体内腺苷1和腺苷1受体的变化从而监测POCD的发生是否与异氟醚的吸入相关,从而最终证明了长期吸入异氟醚会导致腺苷1受体的表达增加。De等[14]通过对60例老年患者研究发现芬太尼可以促进IL-1、IL-6及IL-10的释放,增加POCD的发生率,而瑞芬太尼替代芬太尼的使用并不会减少POCD的发生率。因此提醒麻醉工作者在为老年患者麻醉时尽量避免或减少可能诱发POCD麻醉药物,也可应用相应的拮抗药物(氟马西尼拮抗苯二氮类镇静药,从而降低POCD发生率),从而减低老年人术后认知功能障碍的风险性。

1.4 手术与POCD 笔者认为目前POCD的发生应该置于一种麻醉和手术及患者三方面的大背景下进行探讨和研究。随着人口老龄化的出现,老年人手术的比例也在逐年增加,Miyashita[15]认为还应该从老年患者接受的手术类型与POCD 的发生进行探讨。首先从患者接受的手术类型而言,Kumpaitiene 等[16]通过对59名接受心脏搭桥手术的老年患者发现,老年患者接受心脏手术,术中行体外循环的患者发生POCD的可能性约为33%～83%。通过术中监测脑血管自动调节功能从而发现37%的患者由于发生了脑动脉血管自身调节障碍。Punjasawadwong等[17]通过对2 929手术患者进行研究发现,经过脑电双频谱监测发现接受心脏手术和神经外科手术的非60岁和60岁的患者在年老后发生POCD和AD的可能性增加。Zhang等[18]通过对小鼠的研究发现:经过手术的小鼠海马中的低脂多糖减少,从而增加了POCD的发生率。 Glumac等[19]研究发现125名接受心脏手术的患者其通过是否接受心脏搭桥手术的患者皮质激素没有明显的改变,与心脏手术的手术方式无关。Browndyke等[20]通过对做心脏手术的患者和非心脏手术患者进行比较发现老年患者在术后6周内MRI和认知功能测试发现前者较后者的脑血管损伤更为明显。为此,针对POCD的发生,麻醉医生应该与外科医生相互沟通,针对老年患者手术时尽量用最快的时间将手术做到更好,减少手术和麻醉的时间,同时控制好患者的围术期的血压、心率及血氧饱和度,从而减少炎性因子的释放,减少脑血管缺血缺氧时间,从而降低POCD的发生率。

1.5 POCD发生新发现 近年来许多研究发现术后认知功能障碍发生的分子通路十分复杂,其通路与阿尔兹海默症、抑郁症、痴呆等通路相关。基因、神经炎性、缺血缺氧、氧化应激、自噬障碍、突触功能受限、神经缺乏营养相关与POCD的发生有关,其中秦晓宇等[21]通过研究发现了一种细胞死亡的方式是铁依赖性即铁死亡(ferroptosis),铁死亡在术后认知功能障碍的致病机制中备受关注,其与神经炎性,线粒体能量代谢,自噬致病机制相关。

2 AD发生的可能机制

AD的发生不仅给老年人带去痛苦,从记忆的退化到最后自理能力的丧失,让老年的生活失去了质量和尊严,同时给家人带去了许多痛苦和难题。Sang等[22]通过对AD患者的大脑额颞叶及顶叶皮质中的葡萄糖代谢的减退与AD的发生密切相关,并且通过对AD患者血液中硫胺素二磷酸(TDP)检测发现其与认知能力相关。Geerts等[23]认为以前的大量的临床实验表明,在一定范围内淀粉样β蛋白Aβ40及Aβ42低分子可能阻碍谷氨酸和烟碱在神经中的传递,但是关于淀粉样相关蛋白的改变是否与认为的测量结果相关,需要我们进一步证实。Basurtoislas等[24]发现脑缺血会造成蛋白激酶和磷酸酶发生改变,从而使神经元纤维发生病理改变,其中溶酶体酶-端肽酶(AEP)与脑的酸中毒和AD有关。目前AD尚未有成熟有效的治疗方法,Di等[25]通过对小鼠的高同型半胱氨酸血症(HHCY)是AD 的一个独立可改变因素,HHCY通过降低其启动子的甲基化程序,诱导5-脂肪氧合酶基因的条件,从而增加了mRNA 的转录和翻译,因此5-脂肪氧合酶是HHCY和AD直接的一种生物学联系,我们可以将其作为一种治疗目标,从而降低AD 的发生率。有专家学者的共识表明,目前发生AD的主要机制主要包括:脑内淀粉样β蛋白大量沉积造成神经元的纤维化;由于脑缺血缺氧引起的蛋白激酶和磷酸酶的改变引起溶酶体酶的增加导致脑的酸中毒引起AD;由于老年人脑皮质对糖代谢的减退引起AD;同型半胱氨酸增高引起的AD。因此麻醉医生和外科医生针对手术的老年人应该在围术期避免脑缺血缺氧的发生,避免每一个可能引起AD发生的因素,从而降低AD的发生率。

3 POCD和AD的相关性

针对老年人术后POCD和AD而言,我们不能片面的将两者区分对待,尤其是进入老龄化社会,人们对生活的品质及质量要求越来越高,接受手术的老年患者占手术量的30%～40%[23]。究竟POCD和AD的发生有哪些联系就是本段落要探讨的。首先从基因方面而言POCD和AD之间的主要联系:载脂蛋白E(apolipoprotein E)基因是手术及麻醉后通过调整脑内酯类的代谢从而增加POCD的发生率,而脑内酯类代谢的退化同时也是AD的发生因素之一;Zhang等[26]通过对小鼠进行研究后发现,麻醉及手术可以通过海马神经元凋亡从而加速了术后POCD及AD的发生。Kapila等[27]通过对65～80岁接受手术及麻醉的患者进行研究发现,麻醉和手术增加了AD和POCD的发生率,主要是乙酰胆碱和NMDA的分泌增加,谷氨酰胺的生成增加,从而导致了POCD的发生,增加了日后AD发生的风险。胡中华等[28]对POCD可能是AD的前期状态不予赞同,认为手术麻醉与AD的发生没有相关性。

4 目前可以降低POCD和AD发生率的药物及方法

麻醉与手术可能增加POCD及AD 的发生率,因此许多学者通过研究发现了能够降低POCD 和AD发生率的药物及方法。Wang等[29]通过对盐酸右美托咪定(DEX)研究发现,建立了POCD的大鼠模型,并行剖腹手术,测试BDNF及p-pmak等促生长因子等的产生证明了DEX存在抗炎同时抗神经细胞凋亡的作用,对预防POCD有益。王国毅等[30]通过研究不同剂量的右美托咪定在老年患者对胃肠道手术患者术后认知功能障碍的研究发现,与0.2 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定比较,0.4 μg·kg-1·h-1右美托咪定在老年患者术后血流动力学、MMSE评分、并发症以及丙泊酚和舒芬太尼用量并无差异,但该浓度可延长低苏醒和拔管时间。赵丽风等[31]通过比较超声引导下股神经阻滞复合全身麻醉对下肢膝关节置换手术患者术后POCD发生率的影响发现,经过对78例需要行膝关节之后的患者分别采用超声引导下股神经阻滞复合全身麻醉与单纯采用全身麻醉手术的患者比较,观察组无论是从麻醉药物用量和麻醉起效时间及术后情况分析,复合麻醉的患者明显较对照组苏醒时间和起效时间都缩短,且观察组患者24 h VAS评分低于对照组,术后MMSE评分高于对照组(P<0.05),对于下肢膝关节置换术患者,采用超声引导下神经阻滞复合全身麻醉的疗效显著,可明显改善患者的麻醉情况,同时对改善术后认知功能障碍以及缓解疼痛感均有较好的效果。

Zhang等[32]采用尼莫地平对老年大鼠脑保护进行预处理,对96只18个月的雄性大鼠分组研究,其中尼莫地平组预处理组海马神经元细胞凋亡明显减少,Ca,及caspase-3的表达率降低,最终得出结论尼莫地平预处理可以通过减少对老年大鼠海马神经细胞凋亡的影响减低了POCD的发生率。Feinkohl等[33]对脂质不平衡与年龄相关的认知功能障碍存在一定的关联,他们对61～71岁的2 725名患者中的血脂异常和降脂治疗进行分析,尽管高胆固醇血症本身与POCD的风险无关,但他汀类使用者发生POCD的风险性降低。Wei等[34]主要通过基因方面对POCD和AD 的发生进行研究比较长编码的RNA(IncRNAA),信使RNA(mRNA)和小核糖核酸RNA(microRNA)等表达谱,发现IncRNA和microrna与POCD的发生机制和进展相关,通过ceRNA将提高IncRNA及ceRNA进行调节表达,从而减低POCD的发生率。孙树栋等[35]通过应用丙泊酚全身麻醉下对老年重度烧伤行切痂术后患者进行研究,发现S100β蛋白和血清NSE表达水平增高越明显,提示术后认知功能损害越严重,围术期使用乌司他丁干预后S100β蛋白和血清NSE表达水平降低从而对预防POCD有重要的临床意义。另外还有学者通过对麻醉方式及麻醉用药方面采用对中枢神经系统抑制较轻的方式及药物进行调节,如采用椎管内麻醉,神经阻滞等避免使用全身麻醉药物;同时全身麻醉采用吸入或者短时效的瑞芬太尼、丙泊酚、阿曲库铵等进行维持降低苯二氮类及其他中枢神经作用较强的药物使用率从而降低POCD的发生率。

虽然人口老龄化的出现使得老年患者接受手术治疗的比率增加,同时POCD和AD 的发生机制尚未明确,但是目前随着医疗技术及科学的发展,针对如何降低POCD及AD 的发生率已经从基因角度,炎性角度、细胞凋亡角度、手术方式、麻醉方式、麻醉药物等多个方面进行研究探讨,并取得了相应的效果。针对AD和POCD 给患者及家人带去的困扰和痛苦还需要社会、家庭、医院及患者多方面的配合及协助共同将其危害和发生率降到最低。通过对麻醉和手术POCD和AD 之间关系的探讨,能够指导我们更好的对POCD和AD进行临床及科学的研究。