瘢痕子宫再次妊娠孕妇未足月胎膜早破的影响因素

黄晓华

（河南省商丘市睢阳区妇幼院妇产科 商丘 476100）

瘢痕子宫即子宫存在有较大的瘢痕，因子宫肌层的收缩性改变，子宫肌层弹性较差，切口处子宫肌肉恢复较为缓慢，再次妊娠后，妊娠囊游走移行受阻，可在瘢痕组织处着床，引起较多的并发症[1]。而未足月胎膜早破（Preterm Premature Rupture of Membrane,PPROM）常见于瘢痕子宫再次妊娠孕妇中，一旦发生PPROM，羊膜囊内羊水不断流失并进入母体生殖道，导致羊水原本对胎儿所在的羊膜腔内压力缓冲作用会逐渐降低，促使胎儿的运动易受到宫壁压迫，增加脐带被压迫的风险，进而影响胎盘的血氧供应，增加新生儿窒息风险同时，新生儿败血症、母体产后出血等风险也明显增加[2～3]。因此，探讨瘢痕子宫再次妊娠孕妇PPROM 发生情况具有必要性。PPROM 是多种因素综合作用的结果，目前临床研究显示，多胎妊娠、产检次数均是影响PPROM 发生的相关因子[4]。但仍有其他可能导致瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的相关因素需进一步探讨，且未形成共识。本研究探究瘢痕子宫再次妊娠孕妇PPROM 发生的可能影响因素，为临床干预PPROM 的相关措施制定提供依据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019年6月至2021年6月商丘市睢阳区妇幼院妇产科收治的60 例瘢痕子宫再次妊娠孕妇临床资料进行巢式病例对照研究，以妊娠28～36+6周产检时发生18 例PPROM 或为病例组，其他42 例为对照组。纳入标准：均具有剖宫产史，且距离上次剖宫产时间＞2年，本次为瘢痕子宫妊娠；均为单胎妊娠；孕妇均于本院建立孕检卡，并定期产检，住院时孕周为28～36+6周；年龄＞20 岁；孕妇或其家属对本研究知情同意。排除标准：入院后需立即临产的孕妇；入院后要求流产的孕妇；治疗期间胎儿死亡的孕妇；外力因素诱发的胎膜早破产妇；伴有妊娠合并高血压、心脏病或糖尿病等疾病的孕妇。本研究已获医院医学伦理委员会批准（伦理字2021006003 号）。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料整理 通过医院病历系统及孕妇建卡档案，整理孕妇基线资料，包括孕妇年龄（＜30岁、≥30 岁）、住院时孕周（＜32 周、≥32 周）、PPROM 家族史（有、无）、引产或人工流产史（有、无）、胎位异常（有、无）、前置胎盘（是、否，妊娠28 周后，采用超声检查胎盘下缘毗邻或覆盖宫颈内口）、生殖道感染（Reproductive Tract Infection,RTI）（是、否，取孕妇阴道、宫颈分泌物，进行pH 试纸、细菌培养、涂片、胺试验等检查，若pH 值＞4.5、出现氨臭味、镜下可见多量线索细胞或大量霉菌孢子生长、培养基透明且呈玫红色等则存在RTI）等。

1.2.2 实验室检查资料整理 根据检查记录单，整理相关实验室检查指标，包括白细胞计数（White Blood Cell, WBC）、血红蛋白（Hemoglobin, Hb）、血小板计数（Platelet,PLT）、血清基质金属蛋白酶-9（Matrix Metallo Proteinase-9,MMP-9）等。具体检查方法：于PPROM 评估前，抽取其肘静脉血4 ml 左右，分装于2 个试管中。用离心机（山东中保康医疗器具有限公司，ZXLQ-350 型）以3000 r/min 速度离心处理5 min，取血清，采用酶联免疫吸附法（上海瑞番生物科技的试剂盒）检测血清MMP-9 水平；采用全自动血细胞分析仪（济南欧莱博技术有限公司）检测全血WBC、Hb、PLT 水平。正常值参考：WBC（4.0～10.0）×109/L；Hb110～150 g/L；PLT（100～300）×109/L；MMP-9 以所有检测者的中位数为分界值。本研究中MMP-9 中位数为200.09 pg/ml。

1.2.3 PPROM 评估方法 孕妇于妊娠晚期（＜37周）行B 超、相关实验室检查。参照《胎膜早破的诊断与处理指南（2015）》[5]中相关标准评估PPROM 情况，（1）临床症状表现：出现阴道流液，部分孕妇出现不可控尿失禁现象；部分孕妇感觉外阴湿润，且行窥阴器检查可见有胎脂的羊水流出。（2）辅助检查：酸碱试纸测试阴道pH 值≥6.5；显微镜下观察阴道液玻片可见羊齿状结晶；超声检查可见羊水量明显减少，同时孕妇具有阴道排液病史。存在上述一项或以上可评估为PPROM。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 软件分析处理数据。计数资料以%表示，行χ2检验；采用Logistic 回归分析检验瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的影响因素；双侧检验水准α=0.05。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇基线资料比较 病例组引产或人工流产史占比、存在RTI 占比高于对照组（P＜0.05）；组间其他资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组孕妇基线资料比较（例）

2.2 两组孕妇实验室指标比较 病例组血清MMP-9≥200.09 pg/ml 占比高于对照组（P＜0.05）；组间其他实验室指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组孕妇实验室指标比较（例）

2.3 瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的单因素分析 将瘢痕子宫再次妊娠孕妇PPROM 情况作为因变量（“1”=病例组，“0”=对照组），将引产或人工流产史、存在RTI、血清MMP-9 指标作为自变量；单因素Logistic 回归分析显示引产或人工流产史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml 均可能是瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3、表4。

表3 赋值说明

表4 瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的单因素Logistic 回归分析

2.4 瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的多因素分析 将单因素回归分析中差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic 回归分析结果显示，引产或人工流产史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml均可能是瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表5。

表5 瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

瘢痕子宫再次妊娠孕妇的瘢痕组织薄弱、质脆、弹性差，胎膜在宫腔内受力不均匀，发生PPROM 风险较高[6]。而PPROM 是导致绒毛膜羊膜炎、新生儿感染、新生儿窒息等不良结局的主要原因之一[7]。虽然PPROM 根据临床症状结合常规辅助检查可较为准确做出诊断，但目前尚无有效的方案治疗PPROM。且本研究中瘢痕子宫再次妊娠孕妇PPROM 发生率为30.00%，可见，PPROM 发生率较高。因此，探讨可能导致瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的相关因素具有必要性。

本研究经Logistic 回归分析结果显示，引产或人工流产史、存在RTI、血清MMP-9 过表达均可能是瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的影响因素。分析其原因可能是，（1）存在RTI：病原菌微生物可产生一系列有害物质（如内毒素、磷脂酶），促使胎膜弹性降低并削弱其对外界的抵御能力，同时导致宫颈软化等，最终破坏胎膜完整性，导致膜内压力不匀，从而引起PPROM[8]。且绒毛膜对B 族溶血性链球菌吸附能力较强，胎膜感染该菌后可大量释放磷脂酶A2、前列腺素及细胞因子，导致胎膜结构水肿、抗张能力下降等，进而引起PPROM[9]。此外，RTI 感染过程中，病原菌微生物可刺激机体释放大量细胞因子（如白细胞介素-6、白细胞介素-8），可导致基质金属蛋白酶基因表达增强、胎膜细胞外基质降解失去平衡，引起胎膜结构薄弱，在压力作用下，诱发PPROM；且肿瘤坏死因子-α 可通过炎症反应及诱导细胞凋亡的方式改变胎膜自身结构，破坏胎膜完整性，从而引起PPROM 发生[10]。且RTI 中包括支原体感染、衣原体感染、细菌性感染等，其中支原体感染的常见病原体为解脲支原体，而解脲支原体产生的尿素酶等毒性物质可直接损伤胎膜，且解脲支原体及相关代谢物可导致局部环境pH 值改变，促使其他病原体不断繁殖，诱发胎膜早破。衣原体与支原体一样均为条件致病菌，衣原体感染后可增加上行感染风险，诱发蜕膜和绒毛膜的炎症反应，促使胎膜胶原纤维Ⅲ含量不断减少并增加其脆性，进而诱发PPROM 的风险。细菌性感染中，大量的细菌可产生蛋白水解酶、胶质酶和弹性蛋白酶等，而上述酶可降解胎膜的基质及胶质，导致胎膜的强度下降，进而可导致胎膜早破[11～12]。对此建议，临床可通过多种方式、手段宣传孕期保健知识，告知RTI 的危害，提高产妇妊娠保健意识；同时对瘢痕子宫准备怀孕的女性进行RTI 筛查及相关检查，积极治疗感染，建议其感染治愈后再进行怀孕，降低PPROM 的发生率；对于瘢痕子宫妊娠期孕妇需早期进行阴道病原学检测，积极控制RTI，尽量促使RTI 于孕中期得到治愈，降低PPROM 发生率。（2）引产或人工流产史：存在引产或人工流产史孕妇，宫腔操作次数增加，负压吸引与刮宫均可引起子宫内膜损伤，甚至损伤子宫肌层，同时术后创面易引起细菌入侵，增加子宫内膜感染的风险，进而导致PPROM 发生[13]。此外，引产或人工流产史可导致宫颈内括约肌功能减弱或消失，随着妊娠周期延长，宫腔压力不断增加，胎膜易暴露于阴道内，增加感染的风险，进而发生PPROM。对此建议，对于存在引产或人工流产史的孕妇需加强孕期监护，若出现PPROM 迹象，可通过向羊膜腔内注入0.9%氯化钠注射液的方式来增加羊水量，改善宫腔压力，降低胎膜早破的风险，进而改善母婴结局。（3）血清MMP-9 过度表达：MMP-9主要来自人体蜕膜、绒毛膜和羊膜，以酶原的形式进行分泌，其功能主要是降解Ⅳ型胶原，可导致Ⅳ型胶原在内的细胞外基质快速崩解，从而引起细胞形态改变而凋亡[14]。胎膜是由羊膜、绒毛膜和蜕膜三部分组成，其中羊膜的张力和弹性主要由其中的胶原蛋白维持。在胎膜内不同种类的胶原蛋白分布有所不同，且在维护胎膜完整性和功能方面发挥着独特的作用，胶原Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型形成羊膜和绒毛膜，当血清MMP-9 过度表达时，胎膜基质中的Ⅳ型胶原蛋白被降解，可能会导致细胞间连接变弱，从而削弱胎膜的整体强度，增加其破裂的风险，进而引起PPROM[15]。有研究显示，在妊娠期间金属蛋白酶家族参与细胞外基质的重塑与降解并促进宫颈成熟，最终胎膜破裂，胎盘从子宫壁脱离，完成分娩过程[16]。因而，血清MMP-9 过度表达导致细胞外基质降解加快，降低胎膜的弹性与韧度，易于破裂，增加PPROM 的风险。对此建议，临床医师需监测产妇妊娠期血清MMP-9表达，根据其水平变化情况预测PPROM，并针对性进行干预。

综上所述，引产或人工流产史、存在RTI、血清MMP-9 过度表达均可能是瘢痕子宫再次妊娠孕妇发生PPROM 的影响因素，临床可通过加强孕期监护、控制RTI 等降低PPROM 发生的风险。但本研究也存在一定的局限性，如未进一步明确血清MMP-9预测PPROM 的价值，且MMP-9 引起PPROM 的具体机制还需进一步探讨。