阿司匹林联合低分子肝素钠对复发性流产患者凝血功能、生殖预后的影响

陈雨露 白云 高玉青

（河南省周口市中心医院生殖医学中心 周口 466000）

复发性流产（RSA）也有习惯性流产一称，是指在妊娠28 周前发生连续3 次或3 次以上的流产，属于妇产科常见疑难病症之一[1]。RSA 的病因十分复杂，截止至今临床还未完全明确，认为可能与遗传、解剖、环境、感染、内分泌及免疫功能异常等因素有关。目前，临床对RSA 缺乏特异性治疗方案，常用抗凝药物、免疫治疗药物进行治疗。阿司匹林是临床上常用抗凝药物之一，可通过抑制血小板聚集，发挥抗炎、解热镇痛等作用，但再次流产率仍处于较高水平，不利于生殖预后[2～3]。因此，寻找更有效的治疗药物治疗RSA 以改善其生殖预后具有重要意义。低分子肝素钠与阿司匹林同属于抗凝药物，有抗血栓、调节机体免疫等作用，有助于改善子宫内膜血供状态[4]。目前，临床上关于两者联合用药方案治疗RSA 的报道较多[5～6]。但关于两者联用对患者凝血功能、生殖预后影响的报道较少。鉴于此，本研究探讨阿司匹林联合低分子肝素钠对RSA 患者凝血功能、生殖预后的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取周口市中心医院于2020年1月至2022年3月收治的180 例RSA 患者，按照随机对照原则分为对照组与研究组，各90 例。对照组年龄22～34 岁，平均（28.75±4.27）岁；体质量指数（BMI）19～25 kg/m2，平均（23.10±1.54）kg/m2；自然流产次数3～5 次，平均（3.97±0.70）次；停经时间30～44 d，平均（39.76±2.98）d。研究组年龄23～35岁，平均（28.83±3.80）岁；BMI 18～25 kg/m2，平均（23.15±1.33）kg/m2；自然流产次数3～5 次，平均（4.02±0.85）次；停经时间31～46 d，平均（39.84±3.50）d。两组年龄、BMI、自然流产次数及停经时间等基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获医院医学伦理委员会批准。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：与RSA 相关诊断标准[7]相符；年龄22～35 岁；单胎妊娠；患者配偶生育功能正常；知情同意且具备较好依从性，完成各项指标检测及配合完成随访调查。（2）排除标准：对本研究用药过敏；既往有生殖系统手术史；既往有人流史；有家族遗传史；伴有免疫功能障碍；近3 个月内接受过相关药物治疗；合并严重性泌尿、生殖或内分泌系统疾病；一方或双方染色体异常；子宫畸形；伴有精神及意识状态异常，无法正常沟通。

1.3 治疗方法 对照组采用阿司匹林肠溶片（国药准字H13024380）治疗，口服，75 mg/次，1 次/d。研究组在对照组基础上增加低分子肝素钠注射液（注册证号H20140280）治疗，皮下注射，2500 IU/次，1次/d。两组均连续用药至妊娠37 周。治疗期间需监测患者凝血功能指标、妊娠情况、孕激素指标以及胎儿发育情况等，并根据情况及时调整用药。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：根据两组临床症状、抗子宫内膜抗体（EMAb）、抗心磷脂抗体（ACA）检查结果进行疗效评估，临床症状完全或基本消失，且EMAb、ACA 检查结果为阴性评为显效；临床症状显著改善，且EMAb、ACA 检查结果为阴性评为有效；临床症状未见明显变化，且EMAb、ACA 检查结果为阳性评为无效。总有效为显效与有效之和。（2）临床症状积分：治疗前后对两组腹胀、腰酸、下腹痛、阴道出血等症状给予评分，对于症状严重，对工作、生活造成影响甚至需卧床休息者评3 分；对症状较为严重，明显影响到工作、生活但仍可坚持者评2 分；对症状较轻，未明显影响到工作、生活者评1 分。（3）凝血功能指标：治疗前后采用全自动凝血仪检测两组凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）水平，采用全自动血液分析仪检测两组血小板计数（PLT）水平。（4）妊娠结局、分娩孕周：对两组成功妊娠且分娩者给予随访，比较足月产、早产及流产率，足月产、早产之和即为活产，并记录两组分娩孕周。（5）不良反应：记录两组胃肠道不适、血小板减少等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS23.0 软件分析处理数据。临床症状积分、凝血功能指标、分娩孕周等计量资料以（±s）表示，采用t检验；临床疗效、妊娠结局、不良反应等计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状积分比较 治疗前，两组腰酸、腹胀、阴道出血、下腹痛评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组腰酸、腹胀、阴道出血、下腹痛评分均低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床症状积分比较（分，±s）

表1 两组临床症状积分比较（分，±s）

注：和本组治疗前比较，*P＜0.05。

阴道出血治疗前治疗后对照组研究组组别n腹胀治疗前治疗后腰酸治疗前治疗后下腹痛治疗前治疗后9090 t P 2.13±0.242.16±0.220.8740.3831.05±0.32*0.83±0.25*5.1400.0002.21±0.272.24±0.310.6920.4901.10±0.27*0.87±0.22*6.2650.0002.17±0.352.20±0.320.6000.5491.08±0.22*0.92±0.24*4.6620.0001.87±0.251.90±0.300.7290.4670.98±0.22*0.83±0.24*4.3710.000

2.2 两组凝血功能指标比较 治疗后，两组PT、APTT 水平高于治疗前，TT、FIB、PLT 水平低于治疗前，且研究组PT、APTT 水平高于对照组，研究组TT、FIB、PLT 水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组凝血功能指标比较（±s）

表2 两组凝血功能指标比较（±s）

注：和本组治疗前比较，*P＜0.05。

APTT（s）治疗前治疗后对照组研究组组别nPT（s）治疗前治疗后TT（s）治疗前治疗后9090 t P 11.40±1.5711.32±1.420.3590.72012.45±2.78*13.91±3.25*3.2390.00118.02±2.4518.21±1.980.5720.56814.89±3.47*13.30±2.90*3.3360.00119.33±1.8719.10±2.030.7910.43026.26±4.15*28.30±4.50*3.1620.002 PLT（×109/L）治疗前治疗后对照组研究组组别nFIB（pg/L）治疗前治疗后9090 t P 4.82±1.534.91±1.400.4120.6813.34±1.45*2.68±1.22*3.3040.001213.25±34.10217.80±42.070.7970.427174.20±40.17*160.33±32.55*2.5450.012

2.3 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的83.33%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较[例（%）]

2.4 两组妊娠结局、分娩孕周比较 研究组活产率为90.00%，高于对照组的78.89%（P＜0.05）；研究组分娩孕周长于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组妊娠结局、分娩孕周比较（±s）

表4 两组妊娠结局、分娩孕周比较（±s）

组别n妊娠结局[例（%）]足月产早产流产活产分娩孕周（周）对照组研究组t/χ2 P 909047（52.22）56（62.22）24（26.67）25（27.78）19（21.11）9（10.00）71（78.89）81（90.00）4.2290.04037.56±1.8539.40±1.397.5440.000

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

由于RSA 一般会发生于相同的妊娠时期，因此临床常根据RSA 发生的时间，将其分为早期与晚期RSA。通常情况下发生于12 周之前被称为早期RSA，这主要与遗传、内分泌失调等因素有关，而发生于12 周之后则被称为晚期RSA，通常与患者宫颈内口过于松弛或损伤有关[8]。RSA 的发生不仅会影响患者身心健康，还不利于家庭和谐，因此如何有效治疗RSA 以改善患者生殖预后成为近年来临床的重要研究之一。

RSA 患者常伴免疫系统失调，造成T 淋巴细胞亚群分化失衡，从而致使患者内分泌系统紊乱，引起血液纤溶系统功能异常，进而导致血液处于一种高凝状态，诱发血栓[9～10]。而机体凝血功能的异常可在很大程度上抑制母体与胎儿之间的物质交换，导致胎儿不能得到相应物质来维持生理功能，引起缺血缺氧[11～12]。同时，胎盘膜的微血管栓塞可加速滋养细胞的凋亡，导致胎盘发生局部氧化应激反应，进而诱发RSA[13]。阿司匹林不仅可对前列腺素合成酶活性进行抑制，加速血小板环氧化酶乙酰化，还可对血栓塞A2 生成进行抑制，从而有效抑制血小板聚集，其主要成分可通过接触血小板，阻碍环氧化物形成，进而缓解氧化应激对于胎盘造成的损害[14]。另外，阿司匹林也可通过对磷酸二酯酶活性进行抑制，提升环磷酸腺苷水平，从而促进血管扩张及血液循环状态改善，提高母体与胎儿之间的物质交换效率[15～16]。本研究采用阿司匹林联合低分子肝素钠治疗，结果显示，研究组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的83.33%（P＜0.05）；治疗后两组腰酸、腹胀、阴道出血、下腹痛评分均低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05）；治疗后两组凝血功能指标均优于治疗前，且研究组优于对照组（P＜0.05）；研究组活产率为90.00%，高于对照组的78.89%，且研究组分娩孕周长于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率相比无显著差异（P＞0.05）。这与王秀秀等[17～18]研究结果近似。这提示两者联用可更有效提升疗效，促进患者临床症状、凝血功能及生殖预后改善，临床安全性尚可。分析原因在于：（1）低分子肝素钠可有效结合抗凝血酶与相关复合物，从而改善机体微循环，缓解高凝状态，抑制血小板聚集，发挥抗血栓的作用；（2）低分子肝素钠可通过对补体活性产生抑制作用，进而对胎儿发育和滋养层细胞的侵袭造成影响，缓解组织损伤，实现免疫调节，改善机体免疫功能，达到保胎的目的；（3）两者联用可通过不同机制发挥协同作用，有助于减轻症状，促进身体恢复。

综上所述，对RSA 患者采用阿司匹林联合低分子肝素钠治疗可有效提升临床疗效，减轻临床症状，改善凝血功能及生殖预后，且不会明显影响临床安全性，优势较为明显，具备进一步推广使用意义。