运动锻炼治疗帕金森病的机制研究

黄金泳，张子炜，齐 月，罗人仕，薛进华，周钰龙，唐晓璐

（1. 赣南医学院康复学院；2. 赣南医学院基础医学院；3. 赣南医学院药学院，江西 赣州 341000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常见的进行性神经退行性疾病。PD 的临床症状表现包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态异常等运动症状以及焦虑、抑郁、痴呆、智力减退和记忆障碍等非运动症状［1］。随着我国人口老龄化进程的不断加快，PD 患者数量急剧上升，预计到2030 年，我国PD 患病人数将达到500 万，占全球患病人数的一半。PD 作为一种进行性神经退行性疾病，病程长、致残率高，且无特效药，严重影响了PD 患者的生活质量，加重了家庭和社会负担。PD患者残疾率不断上升，严重影响患者的日常生活活动能力。美国医学会发布的临床治疗指南称：PD一经诊断就应进行康复治疗［2］，运动锻炼是PD 最廉价且有效的治疗方式，在延缓PD 的发病进展，改善运动症状、认知功能障碍和情绪异常等方面起了关键性作用。本文就运动锻炼改善PD 临床症状和可能的分子机制进行综述。

1 运动锻炼减轻帕金森病的临床症状

运动锻炼自古以来就被用来强身健体。我国传统中医诊疗的五禽戏讲求天人合一的境界、阴阳五行的法则、外动内静的实践，五禽戏治疗PD 的疗效已被证实［3-4］，临床上运用太极拳改善PD 患者的平衡协调能力［5］。这些运动锻炼都有效地减轻了PD患者的症状，改善了各项功能，提高了PD患者的日常生活活动能力。

1.1 运动锻炼改善PD 患者的运动症状 运动锻炼能够改善PD 患者的运动症状。有研究发现，拉伸阻力训练增强PD 患者肌肉力量，高强度跑步机运动在改善心血管健康方面发挥作用，低强度跑步机运动改善PD 患者步态效果最佳［6］。此外，临床上运用水疗，在水中减重环境下训练，对PD患者的平衡和步态等功能产生良好的效果［7］。KWOK J Y Y等［8］发现，瑜伽和阻力运动锻炼对轻中度PD 患者有很好的治疗效果，能有效减轻PD 患者运动功能障碍和提高日常生活活动能力，减少残疾发生，增强PD 患者生活自理能力。

1.2 运动锻炼改善PD 患者的非运动症状 运动锻炼还能改善PD 患者非运动症状。高强度的阻力运动使PD 患者睡眠效率提升、总睡眠时间增加、慢波睡眠增加和入睡后觉醒时间增加，显著改善PD患者的睡眠障碍［9］。我国传统五禽戏对早中期PD患者的认知功能有明显的改善作用，且优于拉伸训练；研究表明，五禽戏可以有效提高PD 患者的执行能力、记忆力、定向能力和注意力［10-11］。KWOK J Y Y等［8］发现，瑜伽比传统阻力运动锻炼能更好地改善抑郁和焦虑，增加精神上的幸福感［11］。运动锻炼作为一种大家公认安全有效的干预手段，大量的临床试验证明了不同的运动锻炼方式都能够改善PD 患者的临床症状［12］，但运动锻炼改善帕金森病背后的分子机制并不明确。

2 运动锻炼改善帕金森病的分子机制

2.1 保护多巴胺能神经元 帕金森病的病理特点是以中脑黑质致密部（Substantia nigra pars compacta，SNC）多巴胺能神经元的进行性、广泛性丢失为特点，以细胞内α突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集为病理标志的神经退行性疾病［13-14］。研究发现，运动锻炼可保护多巴胺能神经元免受1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）神经毒素侵害，免疫印迹结果证明：运动锻炼上调了PD 模型小鼠纹状体络氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase，TH）的表达，TH是合成多巴胺能神经递质的限速酶，是多巴胺能神经元的标志物［15］。免疫组织化学结果显示：运动锻炼上调了PD 模型小鼠中脑黑质和纹状体TH 的表达［16］。运动锻炼还能促进囊泡释放多巴胺能神经递质，通过减少多巴胺转运蛋白（Dopamine transporter，DAT）表达、减少多巴胺能神经元被清除，保护残存多巴胺能神经元，从而促进PD 患者多巴胺能神经递质的释放［17］。此外，运动锻炼能上调多巴胺受体的表达，高强度的跑步机运动上调了MPTP模型PD 小鼠背侧纹状体中多巴胺D2 受体表达，促进多巴胺能神经递质释放，增强神经可塑性，增加中棘神经元（Medium spiny neuron，MSN）树突棘密度［18-19］。

2.2 调节谷氨酸能神经传递 运动可减少谷氨酸表达。黑质纹状体中多巴胺的减少间接促进了皮质纹状体谷氨酸能受体（Glutamatergic receptors，GluRs）表达和谷氨酸神经递质释放，引发高度兴奋性［20］，进而导致PD 患者发生运动障碍。谷氨酸及其受体有助于突触强化和增强神经可塑性，对学习和记忆至关重要，在中枢神经系统发育和修复过程中起关键作用［21］。高强度的跑步机运动可以逆转谷氨酸表达并使其趋于正常化，上调谷氨酸受体2（Glutamatergic receptor 2，GluR2）的表达，GluR2 是位于突触前膜的自身受体，跑步机运动激活GluR2可减少突触前膜谷氨酸的释放，从而减轻PD 模型大鼠运动功能障碍，有助于修复受损纹状体内突触的神经生理特性，改善帕金森病的运动和学习记忆功能［22-23］。

2.3 降低神经炎症 运动可降低神经炎症。神经炎症的特征是小胶质细胞活化和反应性星形胶质细胞激活，进而产生细胞因子、趋化因子［24-25］。PD脑内神经元中α-syn 的异常聚集通过髓样分化因子-88 和核转录因子-κB（Nuclear transcription factorκB，NF-κB）激活一系列Toll 样受体2（Toll-like receptor-2，TLR2）介导的反应，导致促炎因子合成增加，从而引发神经炎症［26-28］。有研究证实，跑步机运动降低α-syn 表达，抑制TLR2 信号通路分子表达：如髓样分化初级反应88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）和转化生长因子-β 活化蛋白激酶1（Transforming growth factor-β-activated protein kinase 1，TAK1）磷酸化水平下调，抑制蛋白激酶（Inhibitor kappa B-α，IκBα）磷酸化和NF-κB 磷酸化，从而抑制促炎细胞因子TNF-α 和IL-1β 产生，逆转多巴胺能神经元的细胞死亡［15，29］，促炎细胞因子及其受体在PD 的发病机制中起重要作用。小胶质细胞和星形胶质细胞是PD 神经炎症反应的关键调节剂，多巴胺能神经元的丢失与小胶质细胞的激活有关，小胶质细胞反过来激活星形胶质细胞进一步加重多巴胺能神经元损伤［30-32］。跑步机运动锻炼抑制了SNC和腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神经元进行性丢失，下调了星形胶质细胞标志物GFAP 和小胶质细胞标志物Iba1、CD11b 表达，进而下调了促炎因子IL-1β 表达，降低了神经炎症，运动锻炼可对帕金森病起神经保护作用［16］。

2.4 促进神经发生 运动可增强神经营养因子的表达，促进神经发生。胶质细胞源性神经营养因子（Glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）对成人脑内多巴胺能神经元的存活、维持和再生十分重要［33-34］。PD 脑内BDNF 和GDNF 表达水平降低［35-37］。有研究发现，无论是PD 小鼠造模前运动还是造模后运动，运动都能逆转MPTP 神经毒性对PD 小鼠BDNF 和GDNF 表达下调［38-39］，促进神经营养因子表达，防止多巴胺能神经元丢失，并且抑制炎症反应［16，40］。运动还能促进PD 小鼠海马脑片齿状回新增殖神经元标志物5-溴2'-脱氧尿苷（5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU）表达，促进神经发生，保护多巴胺能神经元，改善PD 小鼠运动功能［41-42］。此外，BDNF 能促进长时程增强效应（Long-term potentiation，LTP）来加强突触连接，改善学习记忆能力［33］。

2.5 增强突触可塑性 PD小鼠纹状体中多巴胺的消耗导致纹状体MSN 的树突棘丢失［43］。BDNF被认为是中枢神经系统（Central nervous system，CNS）功能和结构可塑性的指导性介质，能够促进神经发生和树突棘形成，进而增强多种形式的学习和记忆功能［44］。运动通过增加纹状体树突棘的密度，上调中脑突触素和突触后致密蛋白95（Postsynaptic density-95，PSD-95）表达，增强突触可塑性，改善PD 模型小鼠的运动协调功能［45-46］。细胞骨架蛋白活性调节（Activity-regulated cytoskeleton-associated gene，ARC）是增强神经突触可塑性的一种关键蛋白，运动可以促进PD 大鼠运动皮层和纹状体Arc 的表达，对多巴胺能神经元起保护作用［47］。CHEN K 等［48］研究发现，运动促进海马神经和棘突生成，促进轴突髓鞘形成，上调突触蛋白表达增强突触传递，改善运动学习记忆功能。

2.6 增强抗氧化能力抑制凋亡 运动可降低氧化应激，改善线粒体功能，抑制细胞凋亡。线粒体是具有多种功能的重要细胞器，PD 中α-syn 的异常聚集导致活性氧（Reactive oxidative species，ROS）的产生，使线粒体抗氧化能力减弱，导致线粒体产生能量减少，线粒体功能发生障碍，引发氧化应激［10，49］。氧化应激激活内在的线粒体细胞死亡途径，造成过度的ROS 积累，线粒体膜通透性改变、促凋亡蛋白从线粒体膜间隙释放，激活半胱天冬酶-3，通过蛋白水解许多关键细胞蛋白触发细胞凋亡［50-51］。有研究［41，52］发现，运动可上调PD 模型小鼠内源性抗氧化剂表达，如铜锌超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、血红素加氧酶1 和核因子红细胞相关因子2。也有研究［53-55］表明，4 周的间歇性运动能逆转PD 大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子1α、核呼吸因子1（Nuclear respiratory factor 1，NRF-1）和线粒体转录因子A（Mitochondrial transcription factor A，TFAM）水平表达，增强抗氧化能力，保护线粒体功能。运动还能逆转PD 小鼠超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1，SOD1）和超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）表达，上调PD 小鼠线粒体生物合成相关因子表达，如NRF-1、TFAM、细胞色素C 氧化酶Ⅳ［56］。JANG Y 等［15］发现，8 周跑步机运动抑制了PD 小鼠纹状体的细胞凋亡。有研究［57-58］发现，8 周跑步机运动上调了PD 小鼠B 细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell chronic lymphocytic leukemia/lymphoma-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白表达，下调了Caspase-3 和Bcl-2 相关蛋白X（Bcl-2-associated X protein，BAX）等促凋亡相关蛋白的表达，运动锻炼抑制PD 模型小鼠细胞凋亡，改善PD 小鼠线粒体功能。

2.7 调控自噬 运动锻炼可调控线粒体自噬。线粒体自噬通过选择性消除功能失调的线粒体来调控线粒体质量控制机制和线粒体ROS 平衡［59］。PD模型小鼠中α-syn的积累会导致自噬体形成、线粒体功能障碍和溶酶体功能受损。JANG Y C 等［57］发现，跑步机运动通过降低PD 模型小鼠脑内α-syn 的积累，上调自噬体形成标志物LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达水平，并降低p62 蛋白的表达水平，促进自噬通量［60］；此外，跑步机运动还上调了溶酶体融合LAMP2蛋白表达，LAMP2 能够促进溶酶体降解α-syn，增强了自噬体和溶酶体之间的融合过程，从而加速了α-syn的清除。跑步机运动修复了PD 中线粒体损伤，促进了线粒体自噬和受损线粒体与溶酶体融合，从而改善PD小鼠运动功能障碍。

3 小结

帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一，发病机制复杂多样，对于帕金森病的治疗强调综合治疗。运动锻炼能改善帕金森病各项功能，降低致残率，提高患者生活质量和日常生活能力，减轻社会负担。临床试验表明，不同强度、不同方式的运动锻炼都改善了帕金森病患者的运动症状和非运动症状，改善了步态功能异常和认知记忆功能障碍。运动锻炼在保护多巴胺能神经元、降低α-syn 异常聚集、降低炎症、增强突触可塑性、促进神经营养因子的分泌、增强神经突触可塑性、改善线粒体功能等方面发挥了重要作用。这提示患者一旦确诊为帕金森病，就应在医师和康复治疗师的评估下，尽早进行适合的运动锻炼，可有效减缓帕金森病的进展，改善步态异常和认知记忆功能障碍。