驱动基因阳性非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂治疗的研究进展

尹 航

(解放军总医院海南医院 日间诊疗科, 海南 三亚, 572013)

流行病统计数据[1]显示,中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要病理类型,约占所有肺癌的85%[2]。传统治疗措施对NSCLC患者的效果并不理想,尤其是晚期NSCLC患者的5年存活率仅为5%[3]。近年来,随着诊疗技术的不断发展,基于临床诊断和分子分型,以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC的治疗带来了新的希望。研究[4-5]指出,一线、二线NSCLC患者的总生存时间(OS)均能通过ICIs单药治疗或联合用药治疗得以延长,晚期NSCLC的5年生存率提高到15%以上。回顾以往ICIs的临床数据,多数研究[6-7]认为免疫治疗能为驱动基因阴性患者带来生存收益,而将驱动基因阳性患者排除在外。有研究[8]认为, ICIs治疗表皮生长因子受体(EGFR)与间变性淋巴激酶(ALK)等驱动基因阳性患者的作用有限,但临床实践[9]显示,部分驱动基因阳性患者能通过ICIs治疗获益。为探讨ICIs治疗能否使驱动基因阳性患者获益及ICIs治疗方案的选择,本研究对驱动基因阳性NSCLC的免疫特征进行分析,并就ICIs治疗对驱动基因阳性NSCLC患者的应用效果进行综述。

1 免疫监视与免疫逃逸

机体免疫系统具有监视、防御及调控功能,能够准确识别并清除体内的“异己”或突变细胞,防止肿瘤的发生。免疫监视是人体重要的生理功能,其包含与生俱来的非特异性免疫和经后天获得的特异性免疫,其中特异性免疫分为体液免疫和细胞免疫。机体肿瘤免疫应答的主要方式是T淋巴细胞介导的细胞免疫。树突状细胞(DC)等抗原递呈细胞会识别、加工及递呈肿瘤细胞所释放的相关抗原,捕获抗原后将其输送至细胞内降解为短肽,并以肽-主要组织相容性复合体Ⅰ类/Ⅱ类形式被抗原递呈细胞递呈给T淋巴细胞,随后T淋巴细胞经过活化、增殖、分化为肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞,细胞毒性T细胞通过细胞裂解和细胞凋亡直接杀灭肿瘤细胞。

为了生存和生长,肿瘤细胞会采取各种策略逃避免疫系统监视,出现免疫逃逸,致使肿瘤发生。肿瘤细胞免疫逃逸的机制[10]主要有: ① 免疫检查点。肿瘤细胞表达的某些抗原会被免疫系统识别; 相应地,也可表达某些免疫抑制分子,使免疫系统可识别肿瘤细胞,但不能被激活而进行有效杀灭。免疫检查点是一类免疫抑制分子,肿瘤细胞高表达免疫检查点,其与T细胞表达的抑制性受体[程序性死亡受体-1(PD-1)]结合,从而负调控T细胞免疫,抑制T细胞活化、增殖,进而出现免疫逃逸。② 抗原性丧失。肿瘤细胞表达的特异性抗原可被免疫系统准确识别而杀灭肿瘤细胞,肿瘤细胞丧失此种抗原特性,而无法诱发机体免疫应答,出现免疫逃逸。③ 免疫抑制微环境。由多种负性调整因子和细胞组成,阻止肿瘤细胞被杀灭,通过干扰肿瘤微环境中的多种细胞因子可实现治疗肿瘤的目的。

2 免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)通过阻断免疫检查点恢复、激活肿瘤特异性T细胞功能而发挥抗肿瘤作用。ICIs主要有PD-1/程序性死亡受体配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、B/T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、T细胞活化的含V区免疫球蛋白抑制物(VISTA)等[11]。PD-1/PD-L1抑制剂可阻断PD-L1与PD-1的结合,解除T淋巴细胞的免疫抑制,恢复其抗肿瘤活性。目前,国内外获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂主要有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐利珠单抗等。

3 驱动基因阳性NSCLC患者的免疫特征

驱动基因是与肿瘤发生发展相关的重要基因,是决定肿瘤的最主要原因,当驱动基因发生突变时,肿瘤细胞就会被“驱动”起来,进而引发肿瘤[12]。在不同类型肺癌中,其主要驱动基因是不相同的,而找到驱动基因会增强肿瘤治疗效果。目前,以EGFR、ALK、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)最为多见,然后还有ROS原癌基因1(ROS1)、人表皮生长因子受体2(HER)、间质上皮转换因子基因(MET)、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)等[13]。在4种主要肺癌类型(吸烟腺癌、不吸烟腺癌、吸烟鳞癌和不吸烟鳞癌)中,对不吸烟腺癌的驱动基因了解较多,对不吸烟鳞癌所知甚少。高鸣等[14]研究表明,在已发现的约87%的不吸烟腺癌的驱动基因中, 60%为EGFR, 20%为ALK。

驱动基因阳性NSCLC患者的免疫特征[15]有: ① 肿瘤突变负荷(TMB)低,抗原杂。TMB是反映基因突变频率高低的指标, TMB高则表明肿瘤细胞表面所携带的抗原多,易被机体免疫系统识别和清除。瘤内异质性(ITH)则可进一步区别基因的突变是来自于主干克隆还是亚型克隆,若主要来自于亚克隆而主干克隆较少,则说明肿瘤的ITH较高,预后较差。EGFR阳性的肺腺癌免疫治疗疗效较差的原因之一可能是其ITH较高。ITH高的NSCLC疗效更差。② 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)少,冷肿瘤。当肿瘤组织内浸润大量T淋巴细胞时,某些针对肿瘤抗原特性的T淋巴细胞会深入肿瘤组织内杀灭肿瘤细胞。EGFR阳性的NSCLC患者显示其缺乏T淋巴细胞浸润,与野生型EGFR相比,其CD8+表达明显更低。③ PD-L1参与免疫逃逸。EGFR基因突变可上调PD-L1导致免疫逃逸,而在NSCLC患者中EGFR抑制剂的使用可降低PD-L1表达,从而抑制EGFR突变和耐药突变细胞生成。④ EGFR状态会影响肿瘤免疫抑制微环境,促进肿瘤细胞生长、繁殖。

4 驱动基因阳性患者的治疗

4.1 EGFR突变NSCLC患者的ICIs治疗

研究[16]表明,在亚裔肺腺癌中, EGFR突变所占比率高达40%。驱动基因EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能显著改善晚期NSCLC患者的预后。已有指南[17]将TKI作为EGFR突变NSCLC者的一线治疗方案,但TKI在治疗9～18个月后极易出现耐药, ICIs治疗能否对TKI治疗后耐药患者产生疗效仍需探讨。

4.1.1 单药治疗: 研究[18]表明, ICIs单药或联合化疗显著提升了PD-L1高表达的NSCLC患者客观缓解率(ORR)和中位总生存期(mOS)。Check Mate012研究[19]表明,经纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者,EGFR突变者的中位无进展生存期明显短于EGFR未突变患者, mOS亦明显短于EGFR未突变患者。研究[20]表明,经帕博利珠单抗治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者并未出现延迟疾病发展,也未降低死亡风险。Meta分析[21]显示,分别使用ICIs单药治疗EGFR野生型患者与EGFR突变患者,后者均未显示出较好的疗效。由此可见, ICIs单药治疗对EGFR突变NSCLC者收益不佳。

研究[22]显示, ICIs单药治疗能让EGFR突变NSCLC者收益,且患者疗效与PD-L1水平有关。这可能表明PD-L1水平与EGFR突变NSCLC者ICIs单药疗效有关, PD-L1表达水平高者效果更好; 在PD-L1≥25%患者中, EGFR突变/ALK突变患者的ORR为12.2%, 低于EGFR未突变/ALK未突变患者的16.4%。研究[23]表明,使用阿替利珠单抗治疗EGFR突变有一定的抗肿瘤疗效,但疗效比EGFR野生型患者低。因此, EGFR突变NSCLC者的ICIs单药疗效欠佳,可能与EGFR突变NSCLC者的PD-L1水平低有关,需临床进一步证实。

4.1.2 联合用药治疗: 免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好疗效。IMpower150纳入1项多中心Ⅲ期临床试验[24]显示,阿替利珠单抗+贝伐利珠单抗+卡铂+紫杉醇在EGFR突变NSCLC患者中的OS为29.4个月,显著高于标准治疗方案贝伐利珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗患者的18.1个月,且PFS更长(10.2、6.9个月)。ARRIETA O等[25]研究显示,在铂基化疗后进展期NSCLC患者中,帕博利珠单抗+多西他赛的ORR为6.8个月,明显长于多西他赛单药治疗的3.5个月,且与EGFR突变状态无关。1项Ⅱ期临床试验[26]显示,对40例出现靶向耐药的EGFR突变NSCLC患者实施阿特珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗后,可达到100%的疾病控制率和9.4个月的PFS, 1年存活率为72.5%。但联合用药的临床疗效存在争议, 1项免疫和靶向序贯治疗EGFR突变的研究[27]显示,患者在治疗后出现超进展,导致肺及脑转移而死亡。

EGFR突变NSCLC者对ICIs的优势不明显,但也并非绝对禁忌人群。ICIs单药治疗PD-L1水平较高的EGFR突变NSCLC患者有一定的价值。免疫联合治疗可能是治疗EGFR突变NSCLC的新方向,但仍需更多临床研究支持。

4.2 ALK突变NSCLC患者的ICIs治疗

NSCLC患者另一个常见的驱动基因是ALK, 有3%～7%的NSCLC患者会出现ALK突变。晚期ALK突变NSCLC者的一线治疗方案是TKI。然而,不可避免的是患者最终会出现耐药和疾病进展。因此,ALK突变NSCLC患者仍需寻找TKI之外的治疗方案。

研究[28]表明,ALK突变与PD-L1呈正相关,但ICIs治疗对ALK突变者疗效较差。也有研究[29]显示,在ALK突变肺腺癌中, PD-1+CD8+T细胞表达较高。因此,对于ALK突变NSCLC患者而言,单独PD-L1可能并不是一个合适的预后标志物。临床将ALK突变进行独立研究的报道较少,且多为小样本或亚组分析。

ICIs联合治疗则显示出较高的不良反应发生率。一项研究[30]显示,纳武利尤单抗+克唑替尼治疗13例ALK突变NSCLC患者不良反应发生率较高,其中有2例死亡, 5例发生肝毒性, ORR为38%。因此,基于目前研究, ALK突变NSCLC患者ICIs单药治疗的疗效欠佳,而ICIs联合ALK抑制剂联合使用在增加了不良反应发生率和病死率的同时,并未显著提升ORR, 需进一步临床试验来验证此联合方案的疗效。

4.3 KRAS突变NSCLC患者的ICIs治疗

KRAS是大鼠肉瘤原癌基因(RAS)家族中最常见的类型,是肺腺癌另一个重要驱动基因。在亚洲人群中, KRAS突变占10%～15%[31]。KRAS虽发现较早,但KRAS突变肺腺癌的治疗效果并不显著,预后多不佳。因此, ICIs是治疗KRAS突变NSCLC患者的新的希望。

研究[32]显示, KRAS突变与PD-L1高水平表达显著相关。研究[33]显示, KRAS突变患者PD-L1呈现低表达。因此,目前对于KRAS突变对PD-L1的表达仍存在争议,需要后期临床研究进一步验证。LIU C M等[34]研究显示, ICIs治疗NSCLC患者时, KRAS突变患者的ORR高于KRAS野生型患者; KRAS突变患者PD-L1水平呈现高表达,较KRAS野生型患者更高,且KRAS突变患者肿瘤细胞T细胞浸润多于KRAS野生型患者,这可能是ICIs治疗KRAS突变NSCLC患者有显著疗效的重要原因之一。但ICIs治疗KRAS突变患者存在异质性。CheckMate057研究[35]显示,KRAS突变患者存在不同的亚型,如KL、KP、KRAS突变亚型, ICIs治疗以上亚型的ORR分别为0%、57.1%及18.2%。研究[36]表明, ICIs治疗KRAS突变患者的疗效与KRAS共突变有关, KRAS-TP53共突变肿瘤细胞内CD8+TILs水平较高,免疫疗效较好。因此,从现有的临床数据来看, KRAS突变NSCLC患者可通过ICIs治疗获益,但其疗效对不同亚型患者不一致,需大样本、多中心的研究进一步证实。

4.4 其他基因突变NSCLC患者的ICIs治疗

BRAF突变常见于黑色素瘤,且非V600E突变占50%左右。研究[37]显示,BRAF/MEK抑制剂对BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效显著。但目前尚缺乏ICIs治疗BRAF突变肺腺癌的大样本前瞻性研究。另一项研究[38]显示,ICIs治疗在BRAF V600E突变及BRAF 非V600E突变NSCLC患者中均有较好的疗效,其有与野生型BRAF突变相似的ORR。因此, ICIs是治疗BRAF突变较好的方式。ROS1是肺腺癌较常见的驱动基因,但目前尚无ICIs对其治疗的相关报道。MET在肉瘤样肺癌中的发生率较高,但其对免疫治疗的疗效尚无明确。另外,对于携带HER-2突变、RET易位等患者,尚无ICIs治疗的临床研究。

5 结 论

总之, ICIs治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的疗效存在差异,其疗效可能与PD-L1水平、TMB等相关。针对EGFR突变的NSCLC患者, ICIs单药治疗效果欠佳,但免疫联合治疗可能有一定的疗效,可在很大程度上延长患者生存周期,但需大样本多中心的进一步研究。针对ALK突变的NSCLC患者, ICIs单药治疗效果较差,且免疫联合治疗会增高不良反应发生率及病死率,需进一步在临床验证联合治疗的疗效。KRAS突变的NSCLC患者通过ICIs治疗可获益,但对不同亚型患者的疗效需大样本多中心的研究进一步验证。对BRAF非V600E突变的NSCLC患者, ICIs治疗可达到与野生型相近的反应率,但治疗顺序仍需进一步验证。精准治疗是未来治疗NSCLC的趋势,但对于驱动基因阳性的NSCLC患者的ICIs治疗仍需深入开展研究,以期为更多驱动基因阳性的NSCLC患者带来更多的生存收益。