基于数据挖掘的中医药治疗慢性肺源性心脏病的用药规律研究＊

石小雨，郭锦晨，朱茂萍，潘 垒，张 颖，储全根＊＊

（1. 安徽中医药大学中医学院 合肥 230012；2. 新安医学教育部重点实验室 合肥 230038；3. 上海中医药大学附属普陀医院 上海 201203；4. 安徽省中医院 合肥 230031）

慢性肺源性心脏病（CPHD）是一种基于肺组织、肺动脉或胸廓等慢性疾病而引起的肺组织及功能的变化，主要表现为肺循环阻力增加、肺动脉高压，继而出现右心室扩张、肥厚，最后发生右心功能衰竭的心脏病[1]。该病为多种肺系疾病的终末期，主要由慢性阻塞性肺疾病（COPD）日久不愈迁延而致。目前中国有超过1 亿的COPD 患者，40 岁以上患病率达13.7%，造成CPHD 的患病率也日益增高[2]。目前现代医学的主要治疗方式是通过对呼吸系统及循环系统的双向控制，包括控制感染，纠正呼吸、心力衰竭等，尽管如此，该病的死亡率仍高达10%-15%[3]。在中医学上，根据其主要的临床表现，将CPHD归为“肺胀”，又可依据其他症状，归为“心悸”“咳嗽”“水肿”“痰证”“饮证”“喘证”等病的范畴[4]。中医药对于本病的研究历史悠久，对该病的治疗颇有心得，然而目前缺乏对该病的系统化整理。本研究通过对465例慢性肺源性心脏病医案辨证用药方案数据进行整理，探讨医家用药配伍规律，为中医药治疗慢性肺源性心脏病组方用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）等数据库1990 年1 月-2021年3月发表的中医药治疗慢性肺源性心脏病的临床医案。以“慢性肺源性心脏病、肺心病、肺动脉高压、中医、国医大师、经验、医案”等词作为主题词或关键词进行扩展检索，共检索到2843篇文献，通过文献纳入与排除标准，最终纳入文献252 篇，收集到等244 位医家治疗慢性肺源性心脏病的医案处方总计465例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所选文献均为中医药治疗慢性肺源性心脏病的临床病案，符合《内科学》[1]慢性肺源性心脏病诊断；②治疗处方中明确中药剂型为汤剂且有确实记载的药物组成及剂量；③文献记录该处方确有其效者。

排除标准：①所载医案中记录慢性肺源性心脏病急性发作者；②临床症状及方药记录不全者；③合并西药或其他肺心病相关治疗药物及针刺、艾灸、贴敷等其他治法治疗者；④综述性文献、科普文章、动物实验研究文献等；⑤对于文献中重复发表的医案内容只取1次[5]。

1.3 数据录入

数据录入采用双人原则录入至Excel 2010 表格，并进行筛选核查等，建立数据库。

1.4 数据规范化

1.4.1 中药名规范化

根据《中华人民共和国药典》[6]（2015 年版）和《中药学》[7]对中药名称进行规范，对别名、错别字、省略词等方面统一规范；合并同类药物；对于不同炮制方法及产地的中药进行统一。如广地龙、地龙则统一为地龙，炮附子、淡附片、制附片则统一为附子[8]。

1.4.2 证型规范化

将医案中记录的证名依据《证素辨证学》[9]进行证型规范化处理，设立“证型=病位证素+病性证素”的公式，部分中医证型规范化后结果见表1。

表1 部分中医证型规范化

1.5 数据分析

①描述性分析：利用Microsoft Excel 2010 对录入的慢性肺源性心脏病的中药、病位证素、病性证素进行频次及频率分析；②关联规则分析：采用IBM SPSS Modeler 18.0 对使用频数≥22 次（平均次数）中药进行二项关联、三项关联分析；③复杂网络分析：采用IBM SPSS Modeler 18.0 Web根据中药之间的关联关系绘制核心组方及整体用药复杂网络图；④系统聚类分析：采用SPSS Statistics 22.0 软件对中药通过Ward 方法构建树状聚类，根据聚类结果，总结常用药物组合；⑤主成分因子分析：采用SPSS Statistics 22.0 软件的KMO检验和Bartlett球形检验对因子进行适应型检验，并运用其降维模块主成分因子分析[10]。

2 结果

2.1 中药频次、频率分析

465 例慢性肺源性心脏病医案处方涉及282 味中药，累计用药频次5940 次，平均频次22 次，使用频次≥22 次的中药68 味（4589 次），占比为77.25%（见表2）。药对频次大于55 次共30 对，排名前五的为茯苓-甘草（127 次，占比27.31%）、茯苓-白术（123 次，占比26.45%）、茯苓-半夏（113 次，占比24.30%）、黄芪-丹参（111 次，占比23.87%）、黄芪-茯苓（110 次，占比23.66%），其中排名靠前的药对主要体现了健脾利水、补气活血、泻肺平喘等治法（见表3）。所用药物中包含19 类中药，其中排名前五的为补虚药47 味（1412 次，23.74%）、化痰止咳平喘药32 味（1233 次，20.73%）、活血化瘀药22味（699次，11.75%）、清热药31味（510次，8.57%）、利水渗湿药21味（489，8.22%）（见表4）。

表2 治疗慢性肺源性心脏病大于平均频次的单味药频次分布表

表3 治疗肺心病两味药对频次分布表

表4 治疗肺心病中药类别及频数分析

2.2 证素频次、频率分析

本研究录入的465个慢性肺源性心脏病医案处方中，共涉及6 个病位证素和21 个病性证素，频次频率分布详见表5。病位证素累计频次777次，平均频次为130 次，频次较高的病位证素依次为肺、肾、心。病性证素总计1242 次，平均频次约等于59 次，频次较高的病性证素为痰、血瘀、表、气虚、阳虚、水停。

表5 肺心病的病位病性证素频次及频率分布

2.3 方药关联规则分析

通过SPSS Modeler 18.0 系统的Apriori 算法，设置最小支持度为5%，最小置信度为70%，得到二项药物关联组合24 项，按置信度由高到低排序，支持度最高的组合为茯苓-白术，支持度为32.473%，置信度最高的组合为茯苓-猪苓，置信度为87.5%（见表6）。通过设置最小支持度为5%，最小置信度为85%，得到三项关联组合38 项，按置信度由高到低排序，最高支持度的三项关联药物为茯苓-桂枝-白术（支持度13.118%）。最高置信度的三项关联药物为茯苓-白芍-附子、茯苓-白芍-白术（置信度100%）（见表7）。

表6 治疗肺心病的二项药物关联规则分析（以置信度由高至低排名）

表7 治疗肺心病的三项药物关联规则分析（以置信度由高至低排名）

2.4 方药复杂网络分析

采用SPSS Modeler 18.0 Web 进行复杂网络分析，链接大小显示强/正常/弱类别。当阈值为总体百分比、强链接较粗时，生成核心组方用药网络图，核心组方为茯苓、白术、甘草、桂枝、半夏、丹参、黄芪、陈皮、葶苈子（见图1），体现了温阳利水、益气健脾化痰的治法。当阈值为绝对、强链接较粗时，生成组方用药整体网络图（见图2）。

图1 核心组方用药网络图

2.5 方药系统聚类分析

采用SPSS Statistics 22.0 对中药进行系统聚类，取频数≧22 次中药进行分析，通过Ward 方法构建树状聚类，共得到19组中药聚类组合（见表8）。

2.6 方药主成分因子分析

采用SPSS Statistics 22.0软件对频数≧22次的中药进行因子分析，结果显示：Bartett 球形检验P=0（P＜0.001），KMO=0.623，X2=7436.111，df=2278，数据具有较好的线性关系，适合进行因子分析。采用主成分分析法，共提取出24 个公因子，累计贡献率为55.739%（见表9）。根据碎石图点间联线坡度的陡缓程度可比较因子的重要程度，见图3。根据“旋转元件矩阵”生成旋转空间元件图4，研究各变量之间的亲密聚集关系。

图3 组方用药因子分析碎石图

图4 组方用药旋转空间元件图

表9 治疗肺心病的组方用药因子分析

3 讨论

慢性肺源性心脏病多由咳喘反复发作，在中医中主要归于肺胀，其病位以肺、肾、心、脾为主，《严式济生方》中对其病因有所概述：“肺不伤不咳，脾不伤不久咳，肾不伤不咳不喘”，在《脉因证治》则中又提及：“肺伤日久，必及于心”；病性主要有痰、血瘀、表、气虚、阳虚、水停，历代医家则各有论述，《金匮要略》记载：“病人胸满，唇萎舌青，……为有瘀血。”认为肺病日久，则会出现瘀血，《诸病源候论·咳逆短气候》中记载：“肺虚为微寒所伤，则咳嗽。嗽则气还于肺间，则肺胀，肺胀则气逆。而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆短气也。”强调了气虚为本，外邪复感而致肺气壅滞，不能宣降的病因病机特点。王海峰等[11]对327 例慢性肺源性心脏病患者进行中医证型统计，结果显示痰热壅肺证、痰湿壅肺证、肺肾气虚证为最常见的证型。王彬等[12]曾对1989-2009 年的部分数据库中有关慢性肺源性心脏病的文献进行证型统计，120 篇文献中排名前三的为痰热蕴肺证、阳虚水泛证、瘀血内阻证。由上可知，肺心病的主要病机多为气阳两虚为本、痰瘀互结在里，具有本虚标实的基本致病特点。通过表4 的药物种类频次分析，补虚药、化痰止咳平喘药居前两位，与主要病机相对应，体现了标本兼顾的基本用药特点。活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、解表药次之，与病性中高频出现的血瘀、表、水停可相互对应。唯有一点，在病性归纳中，明确提及热者偏少，而清热药总计使用频次居第四，由数据可推测，在临床用药过程中，痰湿郁肺者日久，亦可郁而化热，少加清热之品，温而不燥。而高频中药是茯苓、甘草、黄芪、丹参、葶苈子、半夏；高频药对为茯苓-甘草、茯苓-白术、茯苓-半夏、黄芪-丹参、黄芪-茯苓、丹参-茯苓，体现了泻肺利水，益气活血化痰的治法。

药对关联规则中置信度与支持度最高的分别是茯苓-猪苓、茯苓-白术。与茯苓-桂枝、与茯苓-泽泻、茯苓-陈皮、茯苓-桂枝、白术-猪苓、附子-猪苓等药对组合共同体现了温阳化气，利水逐饮的治法，肺主气，肺病日久，升降失司，水液失布，久而则聚湿生痰，多为阴邪，故当温化，体现了“病痰饮者当以温药和之”的治病思路。以牛膝为前项分别与当归、川芎、红花、桃仁关联，体现了活血化瘀通络的治法，肺心病大多本则气虚，无力推血行，标为痰阻，凝滞血脉，故病程较久，多夹杂血瘀，故以牛膝为引，川芎、红花活血通络，桃仁破血通便，《食医心镜》记载桃仁治疗上气咳嗽，胸隔痞满，气喘可与粳米研汁煮粥食，因肺与大肠相表里故也；麻黄-细辛、麻黄-石膏、苦杏仁-石膏，桔梗-柴胡等药物宣降肺气，平喘止咳，麻黄、细辛、柴胡之品等性辛散，解表邪，肺虚则卫表不固，常外感邪气，与里邪痰瘀等相夹杂，故治疗此病常需明辨表里，以妨闭门留寇之弊；还运用紫苑-款冬，麦冬-五味子，黄芪-党参等药对补气养阴润肺，肺病日久，痰瘀郁而化热，易伤阴耗津。茯苓-石菖蒲、半夏-陈皮、葶苈子-大黄等药共奏泻肺豁痰之功，大黄清热逐瘀，泻下通里给邪以出路。三项关联中最高支持度为茯苓-桂枝-白术，最高置信度的药物为茯苓-白芍-附子、茯苓-白芍-白术。与二项关联类似，亦体现了温阳利水化饮的治法，此外，加白芍以敛阴，温而不燥。三项关联中以茯苓为后项，多与活血化瘀药、补虚药、止咳平喘药、化痰药相关联，与二项关联相呼应，现代药理学显示茯苓中的茯苓多糖具有抑制巨噬细胞活化和炎症反应的作用，对肺组织病理改变和炎症细胞浸润上具有改善作用，其机制与抑制p38 MAPK和Akt介导的NF-κB信号通路激活有关[13]。以上可体现慢性肺源性心脏病多由肺、肾、心三脏虚衰，久咳耗气，气虚则津液运行无力，聚集为痰，痰阻血行，气虚血瘀，久而痰瘀互阻。阳虚为气虚之渐，故气虚久之亦可致阳虚，此外久咳亦伤津，临证仍需顾护阴液[14]。

系统聚类构建树状聚类共得到19 类，其中聚类C1、C2、C8、C12、C14、C15、C16、C17 八类均是治痰化饮，针对寒痰、热痰、湿痰，采取温肺化痰、温阳化饮、理气化痰、甘淡利水、清热化痰等诸法。聚类C1 为石菖蒲、天南星、郁金、枳实的组合，可行气开郁、开窍豁痰。聚类C2中防己、石膏、薏苡仁，有《温病条辨》加减木防己汤之意，逐一身之水饮，湿甚加厚朴，痰阻加瓜蒌，再加前胡解表降气化痰[15]；聚类C3的金银花、连翘为银翘散的君药，金银花、连翘辛凉清热，故佐以太子参益气养阴，扶正驱邪。聚类C4、C5 为均逐邪之药，利水活血，逐瘀通经；聚类C6、C7 为肝经之药，慢性肺源性心脏病多由它病日久成患，故患病长久者多抑郁，肝气不疏，日久化郁成瘀，故C7为血府逐瘀汤的主要成分，舒肝解郁，行气活血，郁久者易化火，故C6 丹皮、石决明清热平肝[16]。C8、C14 为小青龙汤的主要成分，麻黄、细辛辛散宣肺，干姜温中化饮，杏仁化痰降气平喘，表里同治；二者与C10组合则为射干麻黄汤的主要成分，宣肺化痰，降气平喘。C9主以调和肝脾，与诸药配伍。C11、C13、C19 则为补肾纳气、益气养阴、健脾益气等补法，其中C19 合并使用丹参、葶苈子，补中有泻，寓补于行。C12为三子养亲汤的主要成分，主以降气化痰。C15 为清金化痰汤的主要成分，主治痰热郁肺证，加地龙活血通络，痰瘀共治。C16 为二陈汤，健脾益气化痰，C17 为有真武汤温阳利水之效，C8可见桃红四物汤活血化瘀之用。

主成分因子分析与聚类分析有异曲同工之妙，且相同结果同时具有聚类及降维的特点，研究结果更值得肯定[17]。如F2 与C18、F3 与C7、F4 与C1、F5 与C11，F6 与C8+C14，F7 与C12、F8 与C10，F9 与C16，F10 与C13，F11 与C3，F12 与C19，F20 与C9，F24 与C2 组成存在包含关系，故药物作用不予赘述。公因子F1为五苓散的组成，具有温阳化气，利水消肿之效。公因子F13 为地龙、水蛭，24 对公因子中唯一一对虫类药物，地龙善蠕动，故可活血走络，水蛭善通经化瘀，故二者合用，经络并行，瘀血得散。F15 人参补气健脾，大补元气，肉桂温中，引火归元。F16 中车前子清热利湿、黄芩清热燥湿、葶苈子泻肺逐饮，可与F17的薏苡仁与鱼腥草及F18 的泽兰共体现了泻肺清热、利湿逐饮的治法。F19 厚朴、苦杏仁共行化痰之功，厚朴行气燥湿，杏仁降气平喘，为痰湿阻肺之常用药对。F21大黄可清热，可逐瘀，可通腑，F22甘草可和中健脾，调和诸药，F23三七可活血痛经。

综上，慢性肺源性心脏病病机复杂，多责于肺、肾、心三脏，病初多为肺疾，日久累及肾、心[18]，多为本虚标实之证，以气虚、阳虚为常见，亦可见阴虚少津者，实者多为痰瘀互阻，寒痰、湿痰夹瘀者多见，热痰亦有，故治疗原则上辨寒热、表里之别，治法上多以宣肺化痰散瘀为要，佐以温阳、益气、补肾、清热、利水、化湿、和中、疏肝等治法。本研究通过对1990 年1 月-2021年3月期间20余年已刊登文献中记载的465例中医治疗慢性肺源性心脏病处方，从多个方面进行数据挖掘，不仅对慢性肺源性性心脏病进行证素归纳，提炼病性、病位，从而明确慢性肺源性心脏病的治疗重点，同时对处方用药进行多角度数据分析，相互印证[2]，一定程度上总结出该病的组方配伍规律，探讨了辨治特色。本研究旨在为慢性肺源性心脏病的中医临床辨治提供一种新的思路。