乳腺癌新辅助治疗后局部区域处理降阶梯策略

毕 钊 王永胜

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2. 山东省第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院），山东 济南 250117

新辅助治疗（neoadjuvant therapy， NAT）是指患者术前先接受化疗、靶向治疗或内分泌治疗，然后再行手术治疗的策略，目前已成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗模式和大多数Ⅱ ～ Ⅲ期人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）阳性（HER2+）和三阴型（tripenegative breast cancer， TNBC）乳腺癌患者的优选治疗模式［1］。全身治疗及靶向治疗的有效应用使得NAT 后病理完全缓解（pathologic complete response， pCR）率不断提高［1-3］。NAT最主要的优势在于肿瘤降期，能够使不可手术的患者降期行手术治疗，初始需接受乳房切除的患者有进行保乳手术（breast conserving surgery，BCS）的机会，从而获得更好的美容效果［4］，同时达到临床完全缓解（clinical complete response， cCR）的患者将来还有可能只接受乳房放疗从而避免乳房手术［5］。除了乳房降阶梯手术获益，NAT 还能使腋窝淋巴结（axillary lymph node， ALN）降期，从而豁免NAT 后腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection， ALND）；同时NAT还具有体内药敏试验的效果，能够指导疗效预测标志物的筛选［2-3］。本文就乳腺癌NAT 后局部区域处理降阶梯策略进行阐述。

1 乳腺癌NAT后原发肿瘤处理降阶梯策略

1.1 乳腺癌NAT后BCS适应证优化

早期乳腺癌试验协作组(early breast cancer trialists collabrative group， EBCTCG）荟萃分析显示，NAT 后BCS 率增加（65%接受NATvs.49%接受辅助治疗），同时15 年局部区域复发（loco-regional recurrence， LRR）风险也增加（21.4% 接受NATvs.15.9%接受辅助治疗），这些结果说明准确肿瘤定位策略对于NAT 后接受BCS 患者具有重要意义［4］。对于NAT 后接受BCS 的患者，阳性的手术切缘会增加乳房LRR风险，同时残余肿瘤切除不足也会增加二次手术概率。NAT 后肿瘤定位可能更加困难，退缩模式也具有异质性，从技术上讲，与未行NAT患者相比，NAT后BCS更加困难［5］。2019年St.Gallen 专家共识提出，为了降低LRR 和再切除率，NAT后BCS需要考虑3个策略：仔细的肿瘤定位、详细的病理评估和恰当的术后放疗，其中仔细的肿瘤定位就强调了对于残余肿瘤范围和肿瘤退缩模式的评估［6］。既往研究中NAT后BCS切除范围及适用人群选择主要依据肿瘤退缩模式，肿瘤退缩模式按NAT 后肿瘤形态进行分类，包括外科pCR、孤立状、结节状、团块伴散在状和弥散状退缩，其中外科pCR 和孤立状退缩可归为向心性退缩，其余退缩模式可归为非向心性退缩［7-9］。对于NAT 后如果肿瘤呈非向心性退缩，2017年St.Gallen专家共识推荐应适当增加阴性切缘距离［10］，而2019年St.Gallen专家共识则进行了更改，指出只要切缘无肿瘤即可，不需更大切缘［6］；EBCTCG 荟萃分析也显示，NAT 后即使为多中心病灶，若成功接受了BCS， LRR并不增加［4］。这提示，依据肿瘤形状的变化来制订NAT后BCS策略并不全面，NAT后BCS关注的核心应该是残余肿瘤范围和疗效，而非单纯的退缩模式，这对于优化患者选择合适的手术方式和切除范围尤为重要［11-12］。

MD安德森癌症中心制订的NAT后BCS适应证包括： ypT ≤ 2 cm、单灶病变和切缘阴性。多项研究证实了三维重建技术的优势，与常规二维病理切片图像相比，病理三维模型可以提供有关肿瘤位置和范围的更精确信息［12］。Bi 等［12］和杨涛等［13］基于连续大组织切片及三维重建技术，构建NAT后残余肿瘤病理三维模型，以病理三维模型为金标准，以指导精准BCS 为目的，结合NAT 疗效和肿瘤范围，参考MD 安德森癌症中心NAT 后BCS 适应证，对NAT后BCS 适应证进行了优化：与NAT 前相比，NAT 后残余肿瘤最长径退缩比 ≥ 50%且最长径 ≤ 2 cm 患者适合接受BCS；而NAT后残余肿瘤的最长径退缩比 ＜ 50%和（或）最长径 ＞ 2 cm 患者则不适合接受BCS。这种适应证的优化也代表了一种治疗理念的转变：从最大、可耐受治疗转为最小且有效的治疗［12］。如果依据肿瘤退缩模式进行分类，结节状和团块伴散在状退缩患者不适合接受BCS，但如果患者NAT 后残余肿瘤最长径退缩比 ≥ 50%且最长径 ≤ 2 cm，即使NAT 后肿瘤呈结节状和团块伴散在状退缩，在保证切缘阴性的前提下，BCS 依旧是安全的。对于有大概率NAT 后最长径退缩比 ＜ 50%和（或）最长径 ＞ 2 cm 的患者，NAT 基本目标（肿瘤降期）未达成，术中如果漏切卫星病灶，则LRR 会因假阴性切缘而增加，这部分患者在选择BCS 时需谨慎，同时他们在接受BCS 时也需要一个更加“广泛”的切缘。因此这种优化可能扩大了NAT后BCS适应证：NAT后即使为多中心病灶仍可接受BCS［12］。

1.2 乳腺癌NAT动态监测疗效指导方案选择

临床实践中，应以NAT 为平台，采用适应性研究设计，以疗效为导向，对于个体化的患者采用个体化的治疗策略，以期达到最大的治疗获益。NAT期间应重视早期疗效判断和预测，进行动态监测，推荐以疗效为导向制定后续治疗决策。

既往有研究使用肿瘤基因、免疫组化等方法来协助判断NAT疗效，但其较影像学评估仍不够完善且并未常规使用。NAT 期间可以使用乳房X 光摄影、超声或MRI等影像学检查来评估疗效。影像学检查是实时评估NAT疗效的最直接手段，但是通过形态学改变评价疗效具有滞后的特点，而且常规影像学检查可能会错估残余肿瘤范围。影像学检查对NAT 后残余肿瘤最大径和最大截面积的测量略有低估，原因可能是化疗药物的抗血管生成作用，导致肿瘤周围缺乏炎症反应，而在残余肿瘤体积的测量上，由于肿瘤细胞或瘤周血管的变化，影像学检查的测量数据高估于病理评估，原因可能是NAT后细胞的改变并不总是引起肿瘤体积的变化。虽然肿瘤细胞被化疗药物破坏，但细胞间纤维组织仍然存在，化疗引起的纤维化、炎症反应和坏死，可能会导致影像学检查时瘤床中非特异性对比增强，从而被误认为残余肿瘤［12］。

常规的血液标志物敏感性和特异性较低，在评估NAT疗效方面价值有限，并且血清学检测试剂、检测手段和诊断标准尚未完全一致，限制了血清学肿瘤标志物大规模用于临床［14］。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）可作为一种广谱肿瘤标志物，其总量的变化可被用来衡量体内肿瘤的总负荷及细胞凋亡情况，最大限度减少因取样偏差和肿瘤内异质性引起的活检结果偏差［15-16］。具有肿瘤特定基因突变的ctDNA作为液体活检的新型分子标志物，其含量的变化可以为评估治疗中/后肿瘤分子负荷、反映微小残留病灶、监测治疗疗效及复发诊断提供帮助。对于多个变异基因的ctDNA检测主要分为2 条技术路线：Tumor naïve 和Tumor informed，而目前常用的为Tumor informed技术路线，首先对肿瘤组织和对照组织进行全外显子测序，检测出特定的主克隆突变，然后根据主克隆突变定制panel，再利用定制panel对患者进行深度测序，评估肿瘤分子负荷［17］。I-SPY研究通过定制包含16个特异突变的panel，检测不同NAT 阶段ctDNA 水平，结果显示ctDNA水平变化能准确预测患者NAT后pCR［18］。

以Oncotype Dx 和MammaPrint 为代表的多基因检测也逐渐应用于NAT 疗效预测。Oncotype Dx 是通过RT-PCR 技术选出激素受体（hormone receptor， HR）阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者经他莫昔芬治疗后远处复发转移相关的21 个特定基因进行联合检测，测定21 个基因表达情况后，得出复发风险指数（recurrence score， RS）和危险度分级。Oncotype Dx在新辅助阶段的疗效预测价值也逐渐被探索，Gianni 等［19］对接受NAT 的HR 阳性患者行Oncotype Dx 检测，结果提示，随着RS 评分升高，患者pCR 率也随之升高，与RS低危组患者相比，RS高危组患者能从NAT中获益更多。MammaPrint 通过检测70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管生成等相关目标基因的表达情况，得出低危组和高危组分组标准，进而预测预后，与Oncotype Dx 的疗效预测价值类似，Straver 等［20］发现pCR 率与MammaPrint 分值线性相关，低危组无患者达到pCR，高危组患者pCR 率为20%。同时，多基因检测也可应用于新辅助内分泌治疗疗效预测，能够帮助确定内分泌治疗敏感的患者。2021年St. Gallen专家共识支持对低级别和/或低基因风险组HR 阳性患者进行新辅助内分泌治疗，并支持根据活检组织基因组分析，选择NAT（化疗或内分泌治疗）策略。

18F-FDG PET或PET-CT为代表的功能影像检查也可以准确预测NAT疗效。18F-FDG PET或PET/CT对NAT的代谢反应也是重要预后预测指标，荟萃分析显示18F-FDG PET 或PET-CT 不仅可以评估TNBC和HER2+乳腺癌疗效，而且对HR阳性乳腺癌也有较好的疗效评估价值［21］。在临床实践中可应用功能影像检查进行动态疗效评估，及时调整治疗方案。

新辅助内分泌治疗期间Ki-67指标的变化也是重要的疗效预测标志物，较低的初始Ki-67 和内分泌治疗引起的Ki-67指标下降都预示较好的临床反应，提示这部分患者对内分泌治疗敏感，而不太可能从辅助化疗中获益。WSG ADAPT 试验也证实了使用个体化治疗来避免过度治疗的可行性。为更加有效地将患者分层并给予个体化治疗，该试验将Ki-67 作为患者分层的标志物。当Ki-67 较基线值降低30%以上时则被认为具有“早期反应”，结果表明，具有“早期反应”的患者具有更高的pCR率［22］。

1.3 乳腺癌NAT后豁免乳房手术探索

对于NAT后达到cCR患者，可以在术前超声或钼靶引导下对残余肿瘤行空芯针穿刺活检或真空辅助微创活检，对取出的标本行病理检查以预测NAT 后pCR 情况。Heil 等［23］对50 例NAT 后达到cCR 的患者行超声引导下的真空辅助微创活检，此技术预测NAT后pCR的假阴性率为25.9%。MD安德森癌症中心入组的40 例TNBC 和HER2+乳腺癌患者，超声引导下真空辅助微创活检预测NAT后乳房pCR的准确性达到了95%，而将空芯针穿刺活检与真空辅助微创活检结合应用，预测准确性能达到98%［1］。上述研究结果显示出影像学技术引导下微创活检对于准确预测NAT 后pCR 的巨大潜力。Kuerer 等［24］入组58 例接受NAT 的TNBC 和HER2+乳腺癌患者，在影像引导下对肿瘤部位采用9G 粗针进行真空辅助微创活检（至少旋切12次），如果未发现浸润或原位病变，则不进行乳房手术，仅进行标准全乳放疗和局部加量放疗。真空辅助旋切活检确定pCR患者31例，中位随访26.4个月，这31例患者均未出现同侧乳腺肿瘤复发，也未发生活检相关严重不良事件或治疗相关死亡。该研究结果提示，对于经过筛选的早期乳腺癌患者，NAT 后在影像引导下真空辅助旋切活检确定pCR 患者豁免乳房手术是可行的。

2 乳腺癌NAT后腋窝区域处理降阶梯策略

2.1 临床淋巴结阴性（clinical nodal negative， cN0）患者腋窝区域处理

随着前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy， SLNB）技术的发展，SLNB替代ALND已经成为评估cN0患者ALN 转移状态的标准处理模式［25-26］。NAT后较高的pCR率为患者提供了腋窝降期手术机会。NCCN指南、ASCO/加拿大指南、CBCS指南以及乳腺癌前哨淋巴结活检规范化操作指南等［27-30］都推荐对于cN0以及淋巴结临床可疑阳性但细针抽吸或粗针活检病理阴性的患者，应于NAT 后接受SLNB 进行腋窝分期。既往研究中有20% ～ 30%初诊cN0患者存在隐匿性淋巴结转移，如果于NAT前行SLNB，部分患者可能需要接受区域放疗，而cN0患者NAT 后前哨淋巴结（sentinel lymph node， SLN）阴性可避免ALND及区域放疗。

既往观点认为， cN0患者NAT 后SLN 存在宏转移、微转移和孤立肿瘤细胞（isolate tumor cell， ITC）时，ALND 是标准处理；但是依据现在的研究，2021年St. Gallen 专家共识建议对于NAT 后1 枚SLN 存在宏转移、微转移或ITC患者，可以考虑腋窝放疗替代ALND，专家共识投票中对于检出3枚SLN其中1枚存在宏转移、微转移或ITC 的患者，分别有52%、72% 和88% 专 家 同 意 腋 窝 放 疗 替 代ALND［31］。CBCS指南以及乳腺癌前哨淋巴结活检规范化操作指南等也推荐，1枚SLN宏转移、微转移及ITC患者，可以考虑腋窝放疗替代ALND［29-30］。

2.2 临床淋巴结阳性（clinical nodal positive， cN+）患者腋窝区域处理

并非所有cN+的患者都适合NAT 后SLNB。目前已经有包括ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等试验在内的多项前瞻性临床试验评估了临床淋巴结阳性患者NAT 后降期行SLNB 的可行性，但这些临床试验所纳入的cN2及以上的患者样本量较少，证据不够充分，临床淋巴结分期cN2及以上的患者NAT 后SLNB 的有效性尚缺乏大样本量的研究，因此认为对于NAT 前cN1的患者，更适合通过NAT降期保腋窝［28］。

对于cN1且NAT 后降期转阴的患者，可通过在NAT 前穿刺活检阳性的ALN 中放置标记夹并于术中检出，或者在无法用标记夹进行淋巴结活检的单位，通过用双示踪剂进行SLNB 实现再分期并切除至少3 枚SLN 以优化手术准确性。2021 年St. Gallen 专家共识中对于临床分期cN1且NAT 后降期转阴患者，90%专家同意靶向腋窝清扫（target axillary dissection， TAD）可以替代标准ALND［31］。但对于NAT 后TAD 是否需要检出3 枚以上阴性SLN 才可安全避免ALND，St. Gallen 专家共识投票并不一致，36%专家同意检出1 枚阴性SLN，8%专家同意检出2枚阴性SLN，40%专家同意检出3枚阴性SLN。ASCO/加拿大指南中对于NAT后接受TAD患者，已不再考虑SLN 检出数目，在NAT 前阳性ALN 中放置标记夹并于术中取出，NAT 后SLNB 不需检出3 枚阴性SLN 即可安全替代ALND，即NAT后SLNB 更强调SLN 检出的质量。对于cN1且NAT后降期转阴接受SLNB 患者，目前仍推荐术后对腋窝Ⅰ/Ⅱ水平辅助放疗。

Moo 等［32］的回顾性研究显示，NAT 后SLN 中存在微转移的患者，ALND 后有64%患者存在额外淋巴结转移。来自美国国家癌症数据库的真实世界数据表明，对于cN+患者，当NAT后淋巴结存在残余肿瘤时，用SLNB 和区域淋巴结照射替代ALND 时OS 较低。因此各大指南及专家共识均推荐对于初始cN+且NAT 后SLN 阳性（包括宏转移、微转移及ITC）患者，ALND仍是标准处理。

综上所述，随着对乳腺癌分子生物学研究的深入，NAT 疗效的不断提高，临床医生可依据NAT 疗效与肿瘤负荷，优化患者NAT 后局部区域处理策略，进行个体化、精准化治疗，为患者带来更大的生存获益及更高的生活质量。临床医生可以充分利用全身治疗和放疗的获益，来合理降低手术范围和并发症，扩大疗效与生活质量的“净获益”。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突