黄芩及黄芩苷在神经精神疾病中的作用及应用

史佳玮 杨寒冰 侯 越 张棋炜 周延萌 于海洋

山东第一医科大学（山东省医学科学院）药理研究所，山东 泰安 271016

黄芩（radix scutellariae）是唇形科植物黄芩（scutellaria baicalensis georgi）的干燥根，是临床常用的清热燥湿类中草药，可用于治疗上呼吸道感染、化脓性感染、黄疸等病症，在我国已有数千年的应用历史。近年来随着研究的不断深入，对黄芩药理作用的研究成为了热点，且取得了较大进展。研究发现，黄芩及配伍黄芩的中药复方如柴胡加龙骨牡蛎汤、柴芩温胆汤、复方黄芩片、莲芩片、芩前合剂等，在多种中枢神经系统性疾病的治疗中起到了越来越重要的作用［1］。黄芩苷作为黄芩中含量最高、活性最好的化合物，具有抗炎、神经保护、抗病毒、保肝利胆等作用［2］，同时也是黄芩质量控制的重要指标，2020 版中国药典规定，黄芩中黄芩苷含量不得少于9%［3］。黄芩在多种神经疾病中都发挥出保护神经元的作用，并且安全性高、毒副作用较小，因此黄芩及含黄芩的中药复方在临床治疗神经精神疾病中具有非常重要的地位，为开发新药物提供了新思路和新靶点。

1 黄芩及黄芩苷在神经精神疾病中的作用及应用

1.1 抑郁症

抑郁症是一种常见的以情绪低落、悲观厌世为核心症状的精神障碍，由多种因素导致，是情绪障碍中最常见的疾病，发病率呈逐年上升趋势，预计至2030 年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要病因［4-6］。传统的抗抑郁药主要有三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂，然而这些抗抑郁药的副作用较大、起效慢，初次治疗后仍有近60%的抑郁症患者症状无法缓解，30%的患者在连续使用数个疗程后仍未缓解［7］。因此，寻找治疗抑郁症安全有效的药物己成为研究热点之一。中药在抑郁症治疗方面立足于整体调节，且副作用小，很有可能成为抑郁症治疗的新突破。

目前抑郁症治疗使用最多的方剂为柴胡加龙骨牡蛎汤（柴胡、黄芩、人参、半夏、龙骨、牡蛎、桂枝、大黄、茯苓、生姜、大枣）。抗抑郁复方中使用最多的清热药是黄芩［8］，如来源于《三因极一病证方论》的柴芩温胆汤（柴胡、黄芩、陈皮、茯苓、竹茹、半夏、枳壳、甘草）、《伤寒论》中的小柴胡汤（柴胡、黄芩、人参、甘草、生姜、大枣、半夏）、柴地合方（黄芩、柴胡、人参、半夏、百合、生地黄）等，在抑郁症的治疗中具有悠久的应用历史。丁凤敏等［9］的研究表明，柴芩温胆汤可明显缩短抑郁模型动物悬尾和强迫游泳实验中的不动时间，改善糖水偏好的降低，升高脑组织中神经递质的含量，拮抗下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal， HPA）轴的功能亢进，增加脑组织中脑源性神经营养因子的含量，改善小鼠的自由活动［10-13］。研究表明，黄芩苷能改善多种抑郁模型动物的抑郁样行为，这与本课题组前期的研究结果一致［11-14］。黄芩苷可以改善慢性不可预知应激模型动物的抑郁样行为，改善模型小鼠HPA轴功能；对皮质酮诱导的抑郁模型小鼠和嗅球切除抑郁模型小鼠，黄芩苷可以促进糖皮质激素受体功能的恢复，增加神经元细胞密度，促进神经发生、缓解情绪障碍等［15-16］。

1.2 焦虑症

随着现代社会生活节奏不断加快，人们面临的应激源大量增加，焦虑成为重要的心理卫生问题，危害着人类的身心健康，现已成为一种常见的情感类精神疾病［17-18］。临床常用治疗药物有苯二氮 类(benzodiazepines， BDZ)和三环类药物，但治疗过程中大多数患者有易导致耐药性和依赖性（精神依赖、耐受性和戒断症状）状态的危险性，且不良反应较多［19］。临床研究表明，中药黄芩具有和解少阳、清热解毒的功效，并且能够较好地通过血脑屏障［20］，以黄芩为主药的柴胡加龙骨牡蛎汤，对于广泛性焦虑症具有良好疗效，尤其对于慎用BDZ和三环类抗抑郁药的患者具有较好的临床疗效［21］。动物实验已证实，黄芩苷有很强的中枢镇静和抗焦虑作用［22］。研究表明，黄芩苷可以改善焦虑模型小鼠进入高架十字迷宫开放侧次数、滞留时间和百分率，显著改善小鼠的焦虑样行为［23］。体外实验证实，黄芩苷与BDZ 受体有很强的亲和力；进一步研究表明，黄芩苷能与地西泮竞争性结合γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA)受体BDZ功能位点，提高BDZ 位点的激活频率，从而发挥抗焦虑的作用［24-26］。

1.3 阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease， AD）

AD 是一种常见的神经退行性疾病［27］，多发生于老年人。随着全球人口老龄化的加重，该病的发病率逐年提高，主要表现有记忆力、语言功能等的下降［28-29］。该病的发病机制尚未明确，大多认为其与β样淀粉蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的沉积、tau蛋白的过度磷酸化等有关［30-31］。黄连解毒汤、温胆汤以及黄芩和黄芩苷能改善AD模型动物认知功能障碍，其机制可能与调节细胞凋亡进程、抗氧化、保护神经元有关。如黄连解毒汤能通过改善氧化应激、抑制NF-κB信号通路活化，改善AD模型大鼠脑组织炎症改变［32］；温胆汤对SAM-P/10 痴呆鼠皮层、海马的谷氨酸等兴奋性氨基酸亢进状态有显著的调节作用，从而改善学习与认知功能障碍［33］。肖弯等［34］对Aβ 诱导老年痴呆模型小鼠进行研究发现，黄芩苷可以显著改善模型小鼠的学习记忆损伤，促进Aβ 的清除，发挥神经保护作用，达到改善AD 的目的。

1.4 癫痫

癫痫是一种中枢神经系统功能失常的慢性疾病，以反复的自发发作为特征，主要病因为大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍［35］。目前癫痫的治疗仍以药物治疗为主，药物仅能控制癫痫症状，仍有约30%的患者对药物不敏感，并具有一定的神经副作用［36-37］。刘养凤［38］的研究表明，黄芩苷可明显降低癫痫持续状态（status epilepticus， SE）的发生频率，抑制白细胞介素1β（interleukin-1β, IL-1β）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNFα）的产生以及胶质细胞的激活，并对SE所导致的神经元损伤产生保护作用。刘书宁等［39］对戊四氮（pentetrazol， PTZ）诱导大鼠癫痫模型的研究表明，黄芩苷可以降低癫痫模型大鼠脑内AMPA受体GluR1的表达，从而改善癫痫症状。

1.5 缺血性脑损伤

缺血性脑损伤是由于心脏骤停、失血、低血糖、窒息等原因引起的脑损伤，其发病机制尤为复杂，预后较差且致残率相对较高，严重影响患者的存活率以及生活质量，但该疾病一直缺乏有效的治疗措施［40］。泻心汤（黄芩、黄连、大黄）、黄连解毒汤（黄芩、黄连、黄柏、栀子）以及黄芩、黄芩苷能显著改善脑损伤，其机制可能与抑制凋亡、抗炎、抗氧化有关。泻心汤可通过抑制缺血再灌注模型动物脑内诱导型一氧化氮合酶表达，降低总一氧化氮合酶的活力，进而改善缺血再灌注引起的脑损伤［41］。黄连解毒汤能通过抗氧化、抑制炎症因子、增加脑组织血流量、增加神经元数量等保护脑血管系统［42-43］。黄芩-黄连作为经典药对，在脑血管疾病的治疗中效果良好，并且黄芩可以减少黄连的副作用，主要通过降血压、抑制细胞凋亡、修复脑组织的功能发挥作用［44-45］。曹慧婷等［46］运用代谢组学方法研究黄芩、黄连以及黄连-黄芩药对对缺血性脑损伤模型大鼠的作用机制，对其代谢途径进行分析发现主要涉及对神经递质、脂质代谢、能量代谢等方面的调节。向燕等［47］通过对脑缺血再灌注损伤模型大鼠给予黄芩苷，观察到黄芩苷对大鼠有明显的神经保护作用，可显著提高超氧化物歧化酶的水平，从而大大减少乳酸脱氢酶的活性［48］。高原雪等［49］研究发现，黄芩苷可以减少小胶质细胞IL-1β、TNF-α 的表达，增加IL-10 的表达，从而促进缺血造成的神经细胞损伤的修复。

2 总结与展望

黄芩作为中国传统的清热燥湿的中草药，其药理作用和临床应用非常广泛，黄芩苷作为黄芩含量最高的化合物之一，具有抗炎、抗氧化、抗自由基损伤、抑制神经细胞凋亡、保护线粒体能量代谢等的作用。在神经精神系统疾病的治疗中更是起到了不可忽视的作用，但黄芩苷的水溶性及脂溶性略低，因此需不断开发新技术提高其生物利用度。研究表明，将黄芩苷制成纳米晶体、固体分散体或脂质体等能够进一步提高其生物利用度，在中枢神经系统疾病的治疗中更易通过血脑屏障，起到靶向治疗的作用［50-53］。这为研发新型以黄芩苷为基础的药物，扩大其适应证以及临床应用提供更多的科学依据。

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