磷酸二酯酶在慢性疼痛与抑郁共病中的作用

陈世才 张 婷 张汉霆 张芳芳

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）药理学研究所，山东 泰安 271016； 2. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）临床与基础医学院，山东 济南 250117

慢性疼痛患者常伴有抑郁样症状，而抑郁患者对疼痛的敏感性也较高，一旦二者共病，其治疗难度会大幅增加。因此，深入探索慢性疼痛与抑郁共病的机制非常迫切。 近年，磷酸二酯酶（phosphodiesterase， PDEs），尤其是PDE2、4、5 和7在慢性疼痛与抑郁中的作用逐渐受到关注［1-4］。本文就近年来有关PDEs在慢性疼痛和抑郁中作用的相关研究作一简要综述，探讨PDEs 是否有可能成为慢性疼痛与抑郁共病的新靶点。

1 慢性疼痛和抑郁的关联性

疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历，包含感觉、认知、情绪等多种成分［5］。持续3 个月以上的持续性或间歇性的疼痛被称之为慢性疼痛。研究发现，大多数慢性痛患者伴有轻、中和重度的抑郁情绪，其抑郁症的发病率是普通人群的数倍［6］。抑郁症主要表现为长时间的情绪低落，部分患者可能存在自伤、自杀倾向，甚至会出现幻觉等精神疾病症状，抑郁症患者对疼痛的敏感性极高，显著增加了慢性疼痛的患病风险［7-9］。

慢性疼痛和抑郁存在普遍共病率。Liu 等［10］研究发现，重复性酸性盐肌肉注射引起的疼痛模型大鼠表现出明显抑郁症状。Pere 等［11］在脊髓损伤引起的疼痛模型小鼠中也发现了不同程度的抑郁症状。Bura等［12］研究发现，神经损伤引起的疼痛模型小鼠，在术后10 天时出现了明显的抑郁样症状。Li等［13］在大鼠疼痛模型中也发现抑郁样行为。超过80%的抑郁症患者会出现慢性疼痛症状，而疼痛持续6个月以上时，患者也会引发抑郁症状，疼痛发生的概率与抑郁的严重程度存在正相关［14-16］。受慢性疼痛困扰的患者出现焦虑、抑郁样行为后，长久的疼痛和抑郁情绪相互作用，最终导致疼痛的进一步敏感化及抑郁情绪的进一步加重，从而形成恶性循环，引起慢性疼痛与抑郁共病［8］。Strigo等［17］对抑郁症患者及健康受试者的左前臂掌侧进行疼痛刺激后发现，与健康被试者相比，抑郁患者右侧杏仁核的激活明显，并且在前额叶皮层、前扣带回以及中脑导水管周围灰质等与疼痛密切相关的大脑区域有异常变化。由此可见，慢性疼痛与抑郁存在紧密联系，相互影响，严重降低患者的生活质量。综上所述，慢性疼痛与抑郁存在普遍的共病率。因此，解析慢性疼痛与抑郁之间的关联及详细机制已成为相关研究者面临的迫切任务之一。

2 PDE

PDE 是水解环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）和 环 磷 酸 鸟 苷（cyclic guanosine monophosphate， cGMP）的超级酶家族［18］。PDEs 由21 个基因编码组成，分为11 个家族成员（PDE1 ～ 11），其中对cAMP有特异性水解作用的是PDE4、7 和8；对cGMP 有 特 异 性 水 解 作 用 的 是PDE5、6 和9；对cAMP 和cGMP 均有水解作用的是PDE1、2、3、10 和11［18］。cAMP 和cGMP 作为体内重要的第二信使，通过细胞内信息传递作用参与一系列的生理病理反应。cAMP 和cGMP 主要通过激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）引起环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化。脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）是CREB 的下游蛋白，主要存在于海马和皮层之中，可以调节神经元的存活、突触传递和突触重塑。当前多项研究表明，PDEs 可调节cAMP 或cGMP 水平，调控CREBBDNF 信号通路，而这些信号与慢性疼痛和抑郁症的发病密切相关［19-20］。因此，PDEs有望成为治疗慢性疼痛与抑郁共病的新的药物靶点。但由于PDE家族成员众多，在机制研究中需要明确具体亚型，从而靶向抑制特异性PDEs。

3 PDEs可能参与慢性疼痛与抑郁共病的亚型

PDE2 对cAMP 和cGMP 均有水解作用，在大脑皮层和杏仁核、海马、下丘脑、肾上腺皮层和脑垂体等边缘系统有较高分布。而上述部位是调控人体情绪的重要部位，故PDE2 可能参与到中枢神经系统情绪调节中。慢性应激被认为是抑郁发病的促发因素之一，它会触发活性氧的产生。Huang 等［1］研究发现，PDE2抑制剂BAY 60-7550可以通过介导ROS 和cAMP-CREB-BDNF 信号通路改善慢性应激诱导的抑郁样行为。有趣的是，PDE2 对慢性疼痛也有调控作用。Mark 等［21］研究发现，PDE2 抑制剂可改善骨关节炎模型大鼠的疼痛反应。在另一项研究中也发现，Bay 60-7550可减轻非压缩性腰椎间盘突出模型大鼠的神经炎症和机械性痛觉超敏［22］。上述实验结果表明，PDE2 可同时参与慢性疼痛和抑郁，提示其可能是参与慢性疼痛与抑郁共病的潜在靶点。

PDE4 对cAMP 有特异性水解作用，具有PDE4A、B、C 和D 4 个亚型。各亚型的分布有脑区特异性，PDE4A和D均在海马CA1区和齿状回区有高度表达；PDE4B 主要存在于下丘脑、杏仁核和纹状体；而PDE4C 在中枢神经系统中表达很少，主要分布在 周围神经系统［23］。Wang 等［2］研究发现，PDE4 抑制剂罗氟司特可通过PDE4B/D 介导的cAMP-PKA-BDNF 信号通路，减弱阿尔茨海默病小鼠的抑郁样行为。Xia 等［24］研究也发现，PDE4DcAMP信号通路参与白藜芦醇对抑郁行为的保护作用。有趣的是，PDE4也参与慢性疼痛，疼痛模型大鼠鞘内注射PDE4B-siRNA 或PDE4 抑制剂后，可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，进而介导促炎性细胞因子，缓解疼痛反应［25-26］。上述实验结果表明，PDE4可同时参与慢性疼痛和抑郁，提示其很有可能参与慢性疼痛与抑郁共病。

PDE5 对cGMP 有特异性水解作用，通过增加cGMP水平特异性干扰cGMP-PKG-CREB通路，从而增加BDNF水平［27］。Shim等［28］研究发现，PDE5抑制剂可以改善勃起功能障碍患者的认知和抑郁。Marcio 等［29］研究发现，神经病理性疼痛模型小鼠给予PDE5 抑制剂碳酸洛地那非后，减弱了小鼠的热痛觉和机械性痛觉异常，且PDE5A可能作用于由三叉神经血管系统异常导致的偏头痛［3］。PDE5 既参与慢性疼痛的发生也参与抑郁的发生，提示其很有可能参与慢性疼痛与抑郁共病。

PDE7抑制剂在中枢神经系统疾病中的应用相关的报道较多，且副作用少。Jankowska等［4］研制的1-（2-甲氧基苯基）哌嗪衍生物可同时抑制PDE4 和7，在大鼠抑郁行为检测中发现，其有抗抑郁样作用。Grażyn 等［30］研制的1，3-二甲基-2，6-二氧代嘌呤-7-烷基羧酸新型化合物也可同时抑制PDE4B 和7A，并在体内产生强烈的抑制TNF-α 效应，最终在疼痛和炎症的动物模型小鼠中观察到较强的抗炎和镇痛作用；且该化合物在化疗诱导的小鼠周围神经病变的早期阶段也显示出显著的抗痛觉过敏特性。虽然，PDE7与抑郁和疼痛的研究较少，但也能够提示其很有可能参与慢性疼痛与抑郁共病。

除上述列举的PDE 亚型之外，其他亚型对疼痛或抑郁的作用也依次被报道。PDE3A和3B可能作用于由三叉神经血管系统异常导致的偏头痛［3］。PDE9A 抑制剂WYQ-C36D 可通过激活cGMP-PKG信号通路产生抗抑郁和抗焦虑作用［31］。PDE10A抑制剂可使MK-801 注射小鼠在强迫游泳中的不动时间减少，从而产生抗抑郁样作用［32］。PDE11A也被报道可能参与抑郁的病理过程［33］。因此，PDEs 有可能成为研究慢性疼痛与焦虑抑郁共病的新靶标。

4 小 结

随着社会的发展，人们生活水平不断提高，压力也随之增大，导致抑郁的患病率不断升高，现已经成为关注的重点。慢性疼痛与抑郁具有很高的共病率。患有慢性疼痛的患者与普通人相比更易患抑郁，反之亦然。PDEs作为特异性水解cAMP和cGMP的大家族有11种亚型，其中PDE2、4、5和7均可同时参与慢性疼痛和抑郁。因此这些亚型很有可能通过调节cAMP/cGMP 及其下游信号通路，在二者共病中发挥重要调控作用。综上所述，全面研究PDEs，尤其是PDE2、4、5 和7 对慢性疼痛和抑郁共病中的变化情况，可为疼痛抑郁共病的机制研究提供新的思路。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突