PCSK-9抑制剂联合他汀类药物早期强化降脂治疗对静脉溶栓疗效和预后的影响

刘 怡 廖德志 魏 丹

1）湖北中医药大学，湖北 武汉 430000 2）武汉市第一医院，湖北 武汉 430000

1 降脂治疗对缺血性脑卒中的重要性

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是急性脑卒中的亚型之一，脑部血管堵塞、血栓形成以及动脉粥样硬化引起供血区域脑组织缺血、缺氧性坏死是其主要发病机制［1］。作为全球范围内严重的公共卫生事件之一，AIS具有致残率、致死率、复发率高的特点，若治疗不及时会导致不可逆的脑损伤和神经功能缺损［2］，给患者及社会造成极大的经济负担。快速恢复血流是AIS急性期最主要的治疗内容，在发病早期进行静脉溶栓治疗能立刻复通闭塞血管，恢复脑部血流，从而挽救损伤脑组织、阻止梗死灶扩散及二次损伤，是目前挽救患者生命、改善预后最有效的治疗方法［3］。从2015 年开始，许多国际指南建议尽早对脑部大血管闭塞引起的急性缺血性脑卒中患者进行静脉溶栓或血管内介入治疗，静脉注射组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，rt-PA）是目前唯一公认的能够尽早恢复脑部血流的药物治疗方法［4］。由于静脉溶栓手术的时间依赖性强，其临床应用受到限制，据统计其有效血管复通率38%～60%［1］，目前仍有半数以上的患者在时间窗内接受溶栓手术后堵塞血管不能完全再通，以致遗留不可恢复的脑损伤或神经功能缺损症状。此外，静脉溶栓术后可能出现的缺血再灌注现象、颅内出血及脑水肿等并发症也是临床亟需解决的问题。这一现象提示其他因素，如血脂水平、动脉粥样硬化、血管内皮功能及血管壁情况、血管炎症因子等可能对AIS静脉溶栓手术治疗效果、预防卒中再发及神经功能的恢复有影响。静脉溶栓术后早期应用他汀强化降脂治疗（lipid-lowering therapy，LLT）已在一些随机对照试验中被证明可改善静脉溶栓术后短期神经功能及远期预后，随着他汀类药物为主的降脂治疗广泛应用，他汀类药物的不良反应（如肝、肾损伤等）及强化降脂效果的局限性也逐渐显露。

PCSK-9抑制剂是近年来发现的一种区别于他汀类药物靶点的新型降脂药物，已有临床数据表明其具有优于他汀类药物的降脂效果，对减少冠状动脉不良事件、提升缺血性脑卒中的治疗效果及预后均有积极作用。静脉溶栓术后早期应用PCSK-9 抑制剂联合他汀强化降脂治疗对卒中患者复发率、神经功能改善及远期预后的影响尚不清楚。

众所周知，首次卒中后第1年的复发风险最高［4］。根据近期调查统计，中国中部地区急性缺血性脑卒中治疗后1 a复发率在17%［5］左右，远高于西方国家，这也表明在缺血性脑卒中发作后尽早应用降脂治疗的重要性。脑卒中复发相关的危险因素包括年龄、吸烟史及饮酒史、卒中史、血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、心脏或周围血管疾病以及药物滥用等，其中血脂水平异常一直是公认的心脑血管疾病进展的独立危险因素，血浆中升高的低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平与动脉粥样硬化和相关缺血性心脑血管疾病有紧密联系［6-8］，同时总胆固醇（total cholesterol，TC）水平升高也是引起颈动脉狭窄的常见原因，而颈动脉狭窄是缺血性脑卒中的高危因素。早期研究认为，高血脂和卒中之间存在u 型关系［9］，即低TC 水平与缺血性脑卒中相关，而高水平的TG和LDL-C以及甘油三酯（triglyceride，TG）与缺血性脑卒中相关。一项研究对14项他汀类药物治疗与安慰剂对照的随机试验中的90 000名个体数据进行了分析，在排除年龄、性别、种族、血压、血糖及其他慢性疾病等因素干扰后，结果提示由他汀类药物作用导致LDL-C的加权平均差异约为1.0 mmol/L，主要血管事件（主要包括冠状动脉死亡、非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建或卒中）的比例降低约20%［8］。对于有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）史患者，SPARCL 的事后分析表明，与LDL-C 水平＞100 mg/dL 的患者相比，LDL-C 水平＜70 mg/dL 的患者发生缺血性脑卒中的风险降低约34%，发生冠状动脉不良事件的风险降低42%，而出血性卒中的风险未增加［10］。美国心脏协会/卒中协会建议，在SPARCL试验的基础上，对有动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或TIA 且已知无冠心病史的患者给予强化他汀降脂治疗，以降低卒中和心血管事件的风险［6，11］。

2 他汀类药物的降脂作用及局限性

他汀类药物又称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a 还原酶抑制剂，是卒中二级预防降脂治疗的中心，除了降血脂作用，其还可以通过抗氧化特性、免疫调节作用、改善血管内皮功能、增加一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度、促进动脉粥样硬化斑块稳定和抑制炎症反应等方面发挥神经功能保护作用。他汀类药物神经保护的多效性机制可能体现在以下几个方面：（1）他汀类药物可促进内皮一氧化氮合酶表达上调，使血管内NO 含量增加，从而促进血管平滑肌松弛，改善血管内皮功能，诱导血管扩张，以及通过减少血栓形成、增加脑血流量改善局部缺血缺氧症状，预防二次损伤［12，14］；（2）他汀可促进组织纤溶酶原激活物的表达，提高rt-PA 的活性，提高静脉溶栓疗效［13-14］；（3）他汀类药物可促进侧支循环重建，改善脑血管环境及脑灌注，减少自由基生成，保护神经元免受细胞毒性损害［15］；（4）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）有降解细胞外基质的生理作用，这与血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏有关，静脉溶栓术后MMP-9因子分泌增加，与溶栓后脑水肿及脑出血等术后并发症及卒中后继发脑损伤密切相关［16］。他汀类药物可通过抗炎、抗氧化应激等多种作用机制诱导MMP-9 因子下调，保护患者神经功能，改善预后，且有明显的剂量依赖性，高强度他汀治疗效果更显著。此外，他汀还可降低促炎症细胞因子和黏附分子的表达，减轻急性脑缺血后细胞毒性，以促进神经功能恢复［17］。

大量前瞻性队列研究、病例对照研究及临床试验为他汀类降脂治疗可有效降低缺血性脑卒中复发率，同时未明显增加出血性脑卒中的发病率提供了积极证据［18-19］，尤其在已确诊的动脉粥样硬化性AIS患者中，使用他汀类药物还可以促进急性卒中后脑部侧支循环的重建，改善患者血管环境，促进局部脑血流量恢复，进而改善卒中患者预后。2013 年的THRaST研究提示，不管是既往他汀类用药史还是急性卒中静脉溶栓术后立即给予他汀类药物治疗，相对于静脉溶栓+安慰剂对照治疗，患者短期神经功能的恢复以及卒中后90 d临床预后均有更明显的获益［20］。还有研究表明AIS 急性期应用他汀类药物联合静脉溶栓手术协同治疗，患者早期神经功能恶化率明显下降，远期预后良好，致残、致死率降低［21］。规律而长期口服降脂药物控制血脂是降低脑卒中复发率及改善预后的关键，目前各国血脂管理指南基本一致，他汀类药物依然是降脂首选的口服药物，临床研究提示突然中断他汀类药物治疗可能导致脑血管及神经功能继发性损害，增加卒中后致残率和病死率，因此他汀类药物治疗绝不能轻易停止［22-23］。

然而近十余年来循证医学和新的研究结果对单一他汀类降脂治疗理念形成了冲击，根据最新血脂管理要求，对于使用最大剂量（阿托伐他汀80 mg，qn或瑞舒伐他汀40 mg，qn）或个体最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍未达到LDL-C目标（LDL-C降至1.8 mmol/L及以下或降幅＞50%）的患者，应将依折麦布或PCSK-9抑制剂酌情增加到患者的降脂治疗中［24］。另外，他汀类药物的局限性及不良反应也日益显露，主要表现在以下几个方面。

2.1 长期依从性差他汀类药物治疗需长期、规律口服药物，经济原因使得部分患者难以配合。服药带来的肌肉酸痛、骨关节疼痛、食欲不振、肝酶升高、血糖升高等是卒中后患者自行中断他汀类降脂治疗的主要原因，因此向患者普及降脂治疗的必要性以及随意停药的风险也是脑卒中二级预防的重要措施［25-26］。

2.2 强化降脂的局限性2010 年一项荟萃分析基于标准化剂量以及高强度剂量他汀治疗方案以及安慰剂对照组对将近1 000名随机个体进行了长达2 a的随访和调查，结果提示LDL-C 每降低1.0 mmol/L，包括冠心病、心肌梗死、冠状动脉血运重建、急性卒中等不良心脑血管事件的年发生率就会降低20%以上［27］，换言之，进一步降低LDL-C可以安全地进一步降低心脏病发作、血运重建和缺血性脑卒中的发生率，且目前无明显可靠证据显示LDL-C有任何阈值，即LDL-C“越低越好”［28］。他汀类药物的降脂强度呈剂量依赖性，不良反应也呈剂量依赖性。有数据显示，他汀类药物的剂量加倍，降低LDL-C的效果仅增加6%，服药后继发动脉粥样硬化、脑出血、心血管不良事件的风险也明显增加，弊大于利［29-30］。

2.3 他汀与肝脏毒性长期临床应用及大规模随机对照试验中均发现他汀类药物使用与血清丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶水平升高存在相关性，这主要是由于药物相互作用或潜在的肝脏脂肪变性引起的，也可能与继发于肝内炎症性变化的血清转氨酶水平波动有关。据统计，他汀类药物所致肝脏不良反应发生风险相比于未服用他汀者来说增加3倍［31］。

2.4 他汀与肌病与他汀类药物治疗相关的肌病发生率一般在1.5%～10.0%，主要表现包括各种肌痛和无力、肌酸激酶水平升高和其他生化参数的无症状增高、肌炎和横纹肌溶解［32-33］。持续性的肌痛、关节疼痛是大多数患者自行中断他汀类降脂治疗的主要原因。

2.5 对家族性遗传性高胆固醇血症患者作用有限家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性代谢疾病，根据目前的指南，他汀类药物对降低FH患者LDL-C的效果非常有限［34-35］。实验数据表明，无论是应用推荐的最大耐受剂量的他汀类药物（阿托伐他汀80 mg），还是他汀类药物联合依折麦布降脂治疗，均不能使LDL-C 水平降低60%以上。在最近的研究中，只有11%～35%接受他汀+依折麦布联合降脂治疗的FH患者LDL-C水平降低到100 mg/dL。寻求更加安全高效的新型降脂药物对FH患者来说具有重大意义。

3 新型降脂药物PCSK-9抑制剂

他汀类药物的不良反应和应用的局限性在临床上越来越多地显露，进一步研究更加安全高效的新型降脂药物成为目前热点之一。随着PCSK-9 抑制剂的发现，后他汀时代的大门已然打开。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin，PCSK-9）是一种丝氨酸蛋白酶，主要表达于肝脏和肠道，并分泌到循环中。SEIDAH 等［36］在2003 年首次发现这种物质，它是一种人血清蛋白，属于前蛋白转化酶（proprotein convertases，PC）家族，又称神经细胞凋亡调节转化酶-1，由信号肽、前结构域、催化结构域和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域组成［37］。LDL-C水平与肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体（lowdensity lipoprotein receptor，LDL-R）密切相关。肝细胞表面LDL-R与LDL-C结合可形成LDL-R-LDL复合物，该复合物再被转运至核内体，LDL-C在核内体中被降解，之后LDL-R再循环回到细胞表面，以调节血浆中LDL-C水平的平衡［38-39］。PCSK-9抑制剂通过增加肝细胞表面LDL-R 的数量发挥强化降脂作用，这在体外和小鼠模型中得到证实［40］，其生理机制可概括为血液循环中的PCSK-9 可介导LDL-R 与LDL-C结合过程，在细胞表面与LDL-R特异性结合，随后与LDL-R 共内化，并促进其降解，阻止其循环到质膜，同样，PCSK-9也可以在细胞内结合LDL-R，最终造成血浆中LDL-C 水平升高。因此，PCSK-9 抑制剂通过抑制PCSK-9 介导的LDL-R 的降解，使肝细胞表面LDL-R 表达增加，起到降低LDL-C 浓度的作用。对比单独他汀类降脂治疗，他汀+PCSK-9 抑制剂协同治疗可将LDL-C 降至0.5～1.2 mmol/L 或降幅＞59%［41］，目前已成为治疗高脂血症和冠状动脉不良事件的热门新药靶点，在LDL-C 稳态调节中发挥重要作用［42］。

除了更加积极的降脂效果，PCSK-9 抑制剂还可减缓甚至逆转动脉粥样硬化的进程，进而改善AIS患者的预后。研究表明，PCSK-9 具有除血浆LDL 调节之外的多效性作用，可能是动脉粥样硬化病理生理学中的关键分子［43］。LI 等［44］研究表明，PCSK-9 水平与动脉粥样硬化患者冠状动脉狭窄程度呈正相关。PCSK-9抑制剂的强LDL依赖效应在改善心脑血管疾病预后中起主导作用，同时PCSK-9抑制剂也可能通过直接的抗炎、抗血小板形成和其他途径干预动脉粥样硬化，起到降低不良心脑血管事件发生率的作用。动脉粥样硬化的特征是增生的平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs）、巨噬细胞、脂质、胆固醇、沉积的钙离子和细胞碎片在动脉血管壁上堆积过程，血管壁内的炎症过程以及特异性免疫反应也在动脉粥样硬化的进程中发挥重要作用［45-46］，主要表现在以下几个方面。

3.1 LDL 依赖效应高胆固醇血症特别是循环LDL-C 升高是动脉粥样硬化进展、冠状动脉疾病和缺血性脑卒中的主要危险因素。PCSK-9诱导脂质代谢紊乱，最终导致血浆脂质水平下降是其介导动脉粥样硬化进程最明显的关联机制。目前PCSK-9 对动脉粥样硬化的介导作用或是独立于脂质代谢，或是调控脂质代谢实现，尚需更深一层的研究和探讨。

3.2 血管炎症和血浆脂蛋白（a）血浆脂蛋白（a）［Lp（a）］是氧化磷脂（oxidized phospholipid，OxPLs）的首选脂蛋白载体，可导致血管炎症和动脉粥样硬化［47］，脂质氧化是动脉粥样硬化疾病的一个标志。在近5 a的队列研究中发现，血浆中PCSK-9 和Lp（a）水平之间存在相关性，在Lp（a）水平高于正常范围（＞30 mg/dL）的参与者中，PCSK-9 抑制剂通过与Lp（a）选择性优先结合而降低LDL，且这种结合不依赖于Lp（a）携带氧化磷脂的能力。因此，Lp（a）结合的PCSK-9可作为心脑血管事件风险的生物标志物［48］。

3.3 血小板聚集和血栓形成动脉粥样硬化的过程通常以在破裂或侵蚀的斑块或内皮上形成血栓而结束，这个过程被称为动脉粥样硬化血栓形成。高脂血症与高凝性相关，并增加血栓形成的风险，因此抗血栓治疗常与有效降脂治疗相结合［49］。PCSK-9已被证明能增强激动剂诱导的血小板聚集，影响血小板功能和凝血功能，从而通过影响血小板、凝血级联元素以及炎症改变3个因素促进动脉粥样硬化血栓形成［50］。

3.4 纤维帽厚度、斑块体积及脂质含量纤维帽厚度是决定冠状动脉斑块易损性大小的主要因素，在接受过静脉溶栓手术或血管内介入手术的患者中，术后随访期间发生的不良继发性心脑血管事件，除由于相同罪犯和非罪犯病变部位引发的卒中复发外，通过血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）确诊病变血管处薄帽纤维动脉粥样硬化（thin-cap fibroatheroma，TCFA）作为非责任病变，也是后续心脑血管事件的独立预测因子。通过血管内超声和光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT），PCSK-9 抑制剂降脂治疗已被证实与斑块消退和更高的斑块稳定性相关，IVUS 系列成像可用于评估降脂治疗对动脉粥样硬化进展和斑块体积的影响［51］。OTA等［52］研究发现，在他汀治疗中加入PCSK-9抑制剂可能会使纤维帽厚度增加，富脂斑块消退，并发现这与急性脑卒中后LDL-C 大幅度降低有关，且纤维帽厚度增加率与LDL-C降低率也存在一定关系。

3.5 基因层面近期研究发现，PCSK-9基因多样性与高胆固醇血症、动脉粥样硬化风险和缺血性脑卒中密切相关，基于PCSK-9抑制剂的治疗和风险预测在动脉粥样硬化和缺血性脑卒中表现出巨大潜力。PCSK-9基因多样性可能成为缺血性脑卒中的潜在预测危险标志物，还需进一步的研究和探索。

4 总结与展望

PCSK-9 抑制剂是一种安全高效的新型降脂药，除了明显优于他汀类药物的强化降脂作用，还具有减轻血管炎症、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制血小板活化和抗血栓形成等其他方面的积极作用，这些发现为PCSK-9 抑制剂在心脑血管疾病的治疗和预防中提供了更广阔的临床应用。然而，目前关于验证PCSK-9抑制剂在脑血管疾病中的治疗和预防作用的多效性及安全性的研究仍相对匮乏，相信随着越来越多高质量临床研究的开展，PCSK-9 抑制剂的临床应用将不断拓展，让更多的患者获益。