传统中药制剂向中药新药转化的探讨

刘 慧，马玲玲，孙明伟，杨迎迎，尹宁宁

（山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014）

1 传统中药制剂管理现状

1.1 传统中药制剂与传统中药制剂备案

传统中药制剂指仅应用传统工艺配制的医疗机构中药制剂，依《中华人民共和国中医药法》[1]规定，由医疗机构向所在地省级药品监督管理部门备案后即可配制，无需按一般医疗机构制剂要求依法取得制剂批准文号。自原国家食药监总局发布的《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）[2]（以下简称原总局2018年第19号公告）和《总局办公厅关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知》（食药监办药化管[2018]39号）[3]对传统中药制剂备案的相关事项进行部署后，各省、直辖市、自治区相继出台相关落实的配套法规文件细化规定，并于2019年先后实行备案。近年，由山东省的申报情况可见，目前医疗机构申请的中药制剂大多为具有临床使用历史的传统中药制剂备案品种。

1.2 传统中药制剂范围

传统中药制剂作为特殊的医疗机构制剂，原总局2018年第19号公告规定[2]对备案范围有一定要求，指中药饮片应用传统工艺制成的传统剂型，传统工艺限于经粉碎或仅经水或油提取制成，传统剂型包括膏、丸、丹、散、锭或液体剂型、颗粒剂、胶囊剂，以及用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。各省级相应文件对传统中药制剂范围的掌握基本遵循总局规定。

1.3 传统中药制剂处方来源

传统中药制剂有两个来源，一是经注册批准的、符合传统中药制剂特点的原有制剂批准文号的医疗机构制剂转为备案；二是首次备案新制剂。首次备案制剂的处方来源有医疗机构协定处方、临床经验方，或古方、秘方、验方等，包括经过多年临床使用历史证明安全有效的验方，和古代经典名方及加减化裁方等。

1.4 传统中药制剂备案资料简述

根据原总局2018年第19号公告规定[2]备案资料项目，共有16项资料，可分为四部分，包括关于制剂的综合事项、临床使用历史、药学研究、药效毒理方面。第一部分综述资料，包括备案表、制剂名称及命名依据、立题目的和依据、证明性文件，以及说明书及标签设计样稿；第二部分包括处方组成、来源、理论依据和使用背景情况资料，主要介绍处方来源依据和临床使用历史情况；第三部分是药学研究部分，即工艺研究、质量研究、拟定质量标准、稳定性试验、样品自检报告、原辅料的来源及质量标准、内包材选择依据及质量标准等药学资料；第四部分是药理毒理类资料，包括主要药效学、单次给药毒性、重复给药毒性资料及文献。目前山东省传统中药制剂备案品种基本为豁免提交第四部分资料的情形。

1.5 传统中药制剂的临床使用历史要求

党中央、国务院高度重视中医药工作，传统中药制剂备案作为国家支持中医药发展的具体举措，其最重要之处在于运用传统工艺配制的中药制剂可直接申请备案，申请程序简化，不需临床试验，且具有符合要求的临床应用历史的品种还能豁免提交上述第四部分即药理毒理资料。

原总局2018年第19号公告[2]对于传统中药制剂临床应用历史的规定为，处方在本医疗机构具有5年以上使用历史的，其制剂可免报药效学、毒性试验资料。全国大多省级药品监督管理部门的实施细则中对处方使用历史的规定，也是要求5年以上。部分省份有独有规定，如河北省规定处方在本医疗机构连续使用3年以上即可[4]；而安徽省则要求一般处方为5年以上，但来源于《古代经典名方目录》和收载于《安徽省名老中医经验方》的临床处方只要求3年以上使用历史即可[5]。

2 传统中药制剂向中药复方制剂新药转化的优势分析

2.1 国家政策支持传统中药制剂转化为中药复方制剂新药

新版《药品注册管理办法》（（2020年1月22日局令第27号）公布后，其配套文件《中药注册分类及申报资料要求》将中药注册分类由原来的9类变更为4类，其中中药创新药中的1.1类包括由多味饮片在中医药理论指导下组方而成的中药复方制剂。第三类古代经典名方中药复方制剂中，3.1类即“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”，3.2类“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”即未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。此次中药注册分类的修订深刻总结了中药审评审批实践经验，是在充分吸纳药品审评审批制度改革成果的基础上，结合中药特点和研发实际情况而进行的[6]。新增“古代经典名方中药复方制剂”注册分类，将中药创新药、中药改良型新药和古代经典名方中药复方制剂划分为中药新药。

《中华人民共和国中医药法》表明国家支持应用传统工艺配制中药制剂、支持以中药制剂为基础研制中药新药，国家药监局在落实中共中央、国务院《关于促进中医药传承创新发展的意见》的实施意见[7]中也提出，发挥医疗机构中药制剂传承创新发展“孵化器”作用，鼓励医疗机构制剂向中药新药转化。2023年1月，国家药监局在《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》[8]中明确推动医疗机构对中药制剂开展研究，支持将疗效确切、特色优势明显、不良反应少的医疗机构中药制剂品种向新药转化。2023年2月发布的《中药注册管理专门规定》[9]亦明确规定支持研制基于医疗机构中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药。国家药审中心于2022年4月发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》[10]指出，中药复方制剂来源包括中医临床经验方、医疗机构制剂、古代经典名方化裁。

因此，传统中药制剂作为中药复方制剂新药的重要来源，可做为转化为1.1类、3.1类、3.2类中药新药的有效途径。

2.2 传统中药制剂具备中药复方制剂新药的人用经验

依据《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》规定，具有前期人用经验基础的中药复方新药，不需按照常规路径进行临床研发。基于人用经验的新药研发，可通过人用经验初步确定临床获益、适用人群、用药剂量、疗效特点等，通常不需要开展非临床药效学研究。传统中药制剂作为具有临床使用历史的医疗机构中药制剂，经过临床实践检验证明其临床使用价值，是具备人用经验的中药复方制剂，可提供上述临床获益等基本信息。

按照《中药注册管理专门规定》，人用经验提供临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面研究支持证据的，可不必开展II期临床试验。传统中药制剂在医疗机构的临床实践对前述几方面均进行了积累研究，能够提供相关研究数据。

传统中药制剂的人用经验还可为中药复方制剂新药申请的后续临床研究设计提供支持依据，影响后续临床研发策略，甚至还可直接支持上市注册申请，前提是须具有良好的研究设计、规范的数据治理和充分合理的统计分析。但如人用经验对有效性和安全性的研究结果尚不充分，则需要进一步开展临床研究。

2.3 传统中药制剂备案资料与人用经验相关性

《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》规定，人用经验信息包括处方来源与演变、关键药学资料、临床使用情况、临床实践数据等方面。传统中药制剂在备案时提交的研究资料可作为中药复方制剂新药人用经验信息的初始研究资料。

2.3.1 处方来源与演变初始研究资料 传统中药制剂申报资料包括人用经验信息中处方来源与演变相关内容。申报时要求的“处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况”资料需根据申报制剂的组方特点和中医药组方理论，确定合理的功能主治，处方来源应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。如为医院协定处方、临床经验方，还应提供处方的筛选或者演变过程、临床应用经验、提供处方的科室、负责人等；按传统医药理论或文献研制的，应提供有关传统医药理论依据及古籍文献资料综述等；其他来源的处方如古方、秘方、验方等应该详细说明其具体出处、演变情况以及在本院临床应用的相关情况。

2.3.2 关键药学资料初始研究资料 传统中药制剂资料包括人用经验信息中关键药学资料的相关资料。申报时要求的药学研究部分资料包括，详细的配制工艺及工艺研究资料、质量研究的试验资料及文献资料、制剂的内控标准及起草说明、制剂的稳定性试验资料，以及原、辅料的来源、质量标准和直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，涵盖了药学研究的各方面，从药材的基原和鉴定依据、前处理、炮制工艺等，到制剂生产工艺、质量控制方法和标准，以及制剂稳定性情况，均提供了明确的信息。

2.3.3 临床使用情况初始研究资料 传统中药制剂资料包括人用经验信息中临床使用情况的相关资料。申报时要求由原始方剂到申报制剂的整个临床使用及其演变情况，需说明制剂处方在医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史资料，能够提供备案前医疗机构、使用时间、科室、使用人群、临床使用方法、不良反应情况等连续使用5年以上信息。

2.3.4 临床实践数据初始研究资料 中药复方制剂新药人用经验信息中临床实践数据为临床实践的原始数据，其来源之一为医院信息系统及病案库等原始记录数据，包括病历记录。其来源之二为既往开展的临床研究。

传统中药制剂临床使用情况要求提供原始数据为临床病历记录和诊疗过程中原始处方以及相关的生化、仪器等检查报告证明，和临床使用情况的总结资料，如有开展的临床研究可用来申报制剂。这和中药复方制剂人用经验信息的来源是一致的。

2.4 传统中药制剂备案后人用经验的必要性

传统中药制剂备案前研究虽然提供了人用经验信息的初始研究资料，但因以下不足，不能作为中药复方制剂新药转化的支持证据，需在备案后继续积累人用经验信息，作为中药复方制剂新药的初步支持资料。

2.4.1 备案前临床处方使用形式与制剂的区别 备案前临床使用历史是指，临床医生在诊疗过程中进行中医诊断后开具临床处方治疗患者的临床经验，多以中药饮片组方调配。如同样为口服用药，临床处方系采用传统煎煮方法熬制中药汤剂后使用，而制成制剂后采用合剂（口服液）、颗粒剂、煎膏剂等制剂形式使用。虽少数也有采取一人一方的形式制备成临方制剂如散、丸的形式使用，但制备量少，多以手工制作方式制备。

2.4.2 备案前临床处方制作形式与制剂工艺的差别传统中药制剂为生产线制备的中成药制剂形式，采用固定的处方、按照确定的生产工艺组织生产配制，产品均一性和质量可控性好。以水提取制剂为例，临床处方在使用中多采用传统煎煮法制成汤剂服用，煎煮过程不统一；或一人一方的形式代煎，与制剂采取工业设备经提取浓缩等工艺制成合剂等比较，提取得率有较大差别。

2.4.3 备案前临床处方与备案后制剂的药材来源控制不同 临床处方多采用市场流通的中药材/中药饮片组方，其药材基原、产地、生产厂家、饮片炮制方法等易导致中药饮片质量变化而不稳定。传统中药制剂备案时明确了药材基原、产地、中药饮片炮制工艺等因素，药材/饮片控制更加严格，更加有利于制剂质量的控制。

2.4.4 备案前临床使用历史数据收集过程的规范性不足 临床使用历史是对以往临床诊疗活动的回顾性总结，多未经过预先的临床设计和管理，临床数据规范性、完整性不足，不良反应监测不完善，虽可作为传统中药制剂备案的依据，但不足以作为中药新药申请的支持性证据，医疗机构还需在备案后对临床应用规范收集整理并分析人用经验信息，进一步确定其临床获益、适用人群、用药剂量、疗效特点等。

综上所述，传统中药制剂备案通过后即以制剂的形式，以固定的制剂处方、明确的药材基原，采用生产规模的制剂工艺、确定的质量控制标准生产配制制剂成品，在实际情形下用于临床治疗，可提供大量的真实的临床实践数据，如实反映制剂的有效性、安全性。制剂备案后的年度报告要求有制剂变更情形汇总、质量制剂配制和质量情况年度分析、使用疗效情况年度分析与不良反应监测年度汇总等内容。如能在这个阶段按照明确、科学的标准，包括规范设计的临床研究方法等进行数据积累，可获得高质量的研究数据，或能作为中药新药注册的直接支持证据。

3 传统中药制剂向中药复方制剂新药转化的难点分析

3.1 传统中药制剂与中药新药人用经验信息的桥接转换缺少明确标准

传统中药制剂备案前的资料虽满足了备案要求，但备案后的人用经验信息的再积累过程无明确的标准可依，备案前后的人用经验信息转化为中药新药的支持资料的过程，缺乏可操作性的标准依据。

3.2 传统中药制剂使用单位的局限性

传统中药制剂的使用范围是本医疗机构或经批准调剂的医疗机构内，多数使用单位为不具有临床试验资质的中小型医疗机构。即使是具备临床试验资质的三甲医院，也可能因缺乏符合要求的临床规范设计和质量保证等，导致方案方法不合理、数据不完整等各种缺陷，因此造成备案后的临床观察评估不能成为高质量的原始临床数据来源，不能作为中药新药注册认可的直接支持证据。

3.3 传统中药制剂使用的临床医生缺少临床研究科研经验

传统中药制剂的临床处方除少数直接来源于经典名方外，大多为临床验方、协定方或由经典名方加减化裁而来，多由本医疗机构内相应临床方向的临床诊疗医生使用，备案后的临床应用也依赖于同样范围的临床医生。而从事临床诊疗的临床医生对属于科研范畴的临床试验领域不擅长，也不熟悉相应的规范规则，导致整理的注册资料不规范。

3.4 传统中药制剂的医疗机构缺少中药新药研发注册专业人员

大多数医疗机构的主业为医疗服务，其药学部门基本也是围绕医疗提供药学服务。传统中药制剂申报备案的资料准备工作反映申报机构大多不具备相应的研发注册组织机构、专业团队、专业知识素质和经验，不能很好地完成专业全面的中药新药研发注册工作。

3.5 传统中药制剂向中药新药转化的沟通途径尚待充分发挥作用

国家药审中心为便于新药申请人与药审中心的沟通交流，出台《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》[11]用于引导研发注册过程中的沟通需求，并为此做了很多改革和探索工作，但作为以医疗为主业的医疗机构，将中药制剂向中药新药转化是一项工作量大、专业性强、细节多的系统工作，面临复杂琐碎的问题，需更加及时方便的交流指导，尤其在中药新药研发立项阶段。

以上列举的传统中药制剂向中药新药转化的几点困难并不能涵盖所有问题，数目众多的临床使用的传统中药制剂向中药新药转化仍有较多困难。

4 传统中药制剂向中药复方制剂新药转化的建议

为发挥新药“孵化器”的作用，推动传统中药制剂向中药复方制剂新药转化，提出以下建议。

4.1 制定传统中药制剂人用经验转变为中药复方制剂新药支持证据的明确标准

建议药品监管部门加快制定相应法规文件，引导规范传统中药制剂向中药复方制剂新药转化的研究工作，规范对传统中药制剂人用经验的相关证据材料的要求，指导备案后人用经验信息的规范收集，从而为传统中药制剂转化为中药新药提供临床真实使用的证据材料，为中药新药的审评审批提供技术支持，提高转化效率和转化成功率。

4.2 完善传统中药制剂向中药复方制剂新药转化的沟通交流机制

传统中药制剂由省级药监部门审查备案。省级药品审评专业队伍熟悉制剂的前期研究情况和背景，建议发挥好省级审评环节的作用，将其纳入传统中药制剂向中药新药转化的整体系统中，在国家局和国家药品审评部门的领导及业务指导下，起到中间连接和服务作用，承担适合的工作事项，从而推动转化工作。

4.3 培养医疗机构中药新药专业科研团队

作为传统中药制剂的所有权人和新药申请人，医疗机构应配备高素质的研发注册专业人员和团队，熟悉中药新药注册资料技术要求，能够全流程承担研发过程中涉及临床、药学、中医药理论基础以及知识产权保护等各方面工作，担负起对外开展科研合作的职责。

4.4 探讨确立区域性的传统中药制剂新药转化的标准临床试验基地

建议确立临床条件好、医疗专业水平高、管理规范的医疗机构作为传统中药制剂转化新药的临床试验基地，以严谨的标准筛选出疗效优势突出、安全性好的制剂品种，探索性开展传统中药制剂申请中药新药的多中心临床试验，服务于中小型医疗机构的中药制剂品种的新药转化。并制定措施，对中药制剂临床试验进行严格的监督和核查，以规范化、标准化的临床试验设计，对计划转化为中药新药的制剂进行临床评价。

4.5 加强传统中药制剂备案后临床使用证据的搜集

通过开展合理设计的规范性临床研究工作，并进行严谨的不良反应监测，对备案后制剂的有效性、安全性开展进一步确证研究，以科学的统计分析等手段，科学评估临床获益与风险，探索作为中药新药注册的直接支持证据。

4.6 侧重具有中医临床优势病种的制剂品种

对于具有中医临床优势病种的方向和学科，应特别制定计划，优先起草、发布这些方向的中药制剂的转化标准和临床试验指导原则，便于进行备案后规范性的临床试验，尽早确认其向中药新药转化的临床价值。

4.7 持续做好药学数据积累与质控改进

在制剂药学积累数据的基础上，按照新药标准进一步深化药学研究，如质量控制方法的改进、药材产地来源控制与评价、中药材均一化研究等，确保制剂产品的质量均一、疗效稳定，从而成为中药新药注册的直接支持资料。

5 结语

以传统中药制剂为代表的医疗机构中药制剂，为中药新药提供了丰富的资源，但如何转化为中药新药尚需较长的过程，因此，这应是中药新药研制开发和注册审评应关注和研究探讨的重点。相信通过多方努力，能够形成可操作性强的转化模式、标准和程序，使具有良好临床价值的医疗机构中药制剂成为中药新药，使更多的患者受益，发挥更大的社会价值。