肠道微生物群诱发代谢性疾病的治疗方向研究进展

陈芋霏，梁雨彤，李世存，赵 桐，徐家兴，刘树民

（1. 黑龙江中医药大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学 中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040）

肠道微生物群是在人类胃肠道中发现的微生物的总集合，包括细菌、古细菌、真菌、原生动物和病毒。据报道，5种细菌门在肠道微生物群中占主导地位：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门[1]；其中，拟杆菌门和厚壁菌门构成了人类肠道远端系统主要的发育类别[2]。肠道微生物群的关键功能是消化食物、为宿主提供必需营养素、抵御病原体以及控制肠道上皮细胞的生长和分化[3]，肠道微生物代谢产物与宿主相互作用调控人体生理健康。相关研究表明，肥胖、2型糖尿病、脂质紊乱等代谢性疾病的发生与微生物群组成异常有紧密联系。同时，肠道微生物群对药物代谢有较大影响，因此对药物的药代动力学产生影响。由于膳食纤维属于具有抗消化和抗吸收能力的益生元，在通过上消化道时基本保持完整，主要由结肠微生物群发酵，选择性刺激结肠内一种或多种潜在有益菌的生长和活性，所以膳食纤维对调节肠道菌群有重要作用。同时，中药可通过调节肠道菌群比例，增加有益菌，减少有害菌，改善肠道微生态失调，也对治疗代谢性疾病有益。目前，肠道微生物群改变可诱发代谢性疾病的现象已被发现[4]，但对其食药结合的治疗方法研究甚少，因此，本文通过探讨膳食纤维和中医药基于肠道微生物群对代谢性疾病的治疗作用机制，总结二者的共同作用，以期为后续代谢性疾病的深入研究提供参考。

1 肠道微生物群与代谢性疾病的关系

1.1 肠道微生物群与肥胖的关系

肥胖与肠道内主要菌群拟杆菌门和厚壁菌门相对丰度改变密切相关。研究表明，肥胖人的微生物群组成与瘦人相比有显著差异，长期高脂肪饮食与肥胖人群肠道中拟杆菌减少和芽孢杆菌科、梭菌科、厚壁菌门增加[5]具有相关性。同时，通过比较无菌和常规饲养动物的极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）、氧化三甲胺（TMAO）等试验数据表明，微生物群在哺乳动物肥胖发展中起关键作用[2]。Bäckhed等[6]研究表明，移植了肥胖小鼠微生物群的无菌瘦小鼠在移植后2周内变得肥胖，而接受瘦小鼠微生物群的小鼠无变化。同一项研究表明，当将常规饲养动物的肠道微生物群移植到每日热量摄入相同的瘦无菌小鼠体内时，瘦小鼠的体脂在14 d内增加了60 %，同时伴有胰岛素抵抗。肥胖小鼠的肠道中也存在大量产生H2的微生物如厚壁菌等，这些细菌可使多糖变成易吸收的单糖和短链脂肪酸－醋酸盐、丁酸盐和丙酸盐。短链脂肪酸（SCFAs）可结合和活化肠道上皮细胞的G-蛋白耦联受体[7]，受体活化后可抑制肠道活动和延迟小肠转运，反过来增强营养素吸收[8]。上述实验表明，肠道微生物群可通过改变食物中所含成分的结构，并产酸，进而增强吸收导致肥胖。

1.2 肠道微生物群与2型糖尿病的关系

糖尿病与肠道微生物群组成变化联系紧密，尤其在门和类的水平上。2型糖尿病（T2DM）患者体内的生态失调是由肠道菌群与环境和遗传因素相互作用引起的，所以肠道通透性增加可能引起T2DM恶化[9]。肠道微生物在帮助机体消化难吸收的糖类时，主要的副产物是SCFAs，SCFAs可调节肠道屏障和炎症[10]， SCFAs中的丁酸盐通过刺激胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌和减少脂肪细胞的炎症来改善胰岛素的敏感性和分泌，进而缓解T2DM的症状[11]。Larsen[12]研究表明，糖尿病患者厚壁菌门的数量非常少，拟杆菌门和变形菌门的数量却很高。厚壁菌门和拟杆菌门分类群之间的不平衡显著影响SCFAs类型[2]，这表明肠道微生物组成改变可能在糖尿病的致病过程中发挥作用。

1.3 肠道微生物群与非酒精性脂肪肝的关系

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与肠道内的多种菌群息息相关，常被视为代谢综合征的肝脏表现，可从简单的脂肪变性到炎症、侵袭性形式的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[13]。NAFLD的发病机制包括：胆汁酸代谢失调、丁酸盐产量减少、氨基酸代谢失调、胆碱缺乏和乙醇代谢异常等[14]。NAFLD患者的梭状芽孢杆菌、厌氧菌、链球菌、埃希菌和乳杆菌属的物种丰度增加，而Oscillibacter、Flavonifaractor、Odoribacter和Alistipesspps较少[15]。相比之下，NASH患者的变形菌、大肠杆菌和埃希菌属的丰度增加[16]。乳杆菌属可产生丁酸盐，提高胰岛素敏感；芽孢杆菌可调节胆汁代谢，减少NAFLD肝脏的病理改变；双歧杆菌可降低天冬氨酸转氨酶（AST）、胆固醇和炎性因子，减少NAFLD肝脏脂肪和纤维化[14]；肺炎克雷伯菌可产生酒精加速NAFLD发病[17-18]，表明肠道微生物群可调节NAFLD。

2 基于肠道微生物的膳食纤维对代谢性疾病的影响

膳食纤维是食物的重要成分，有益于胃肠健康，包括但不限于维持规律性排便、预防便秘、调节微生物群和产生SCFAs[19]。王睿瑞[20]研究表明，膳食纤维可减轻炎症、改善脂代谢、糖代谢和肝脏功能，有效缓解遗传性肥胖儿童的暴食症。Lee等[21]研究表明，膳食纤维可改善T2DM患者的胰岛素敏感，诱导肠道菌群向有益方向改变。Krawczyk等[22]研究表明，膳食纤维可降低NAFLD患者血清连蛋白Zonulin水平，降低肝酶，改善肝脏脂肪变性，可能与改变肠通透性有关。

2.1 延缓胃排空速度

正常进食后，胃底松弛，胃内压基本不变，为适应进食，胃近端张力降低；由于餐后近端胃张力在胃和十二指肠之间产生压力梯度而驱动胃排空，因此营养物进入十二指肠促进胃松弛可能是胃排空速度减慢的机制之一[23]。T2DM患者食用可溶性膳食纤维后，使用超声监测胃排空，采集空腹和餐后血液测定血浆葡萄糖和胰岛素发现，膳食纤维改善了与胃排空减慢有关的餐后血糖[24]。

2.2 产生SCFAs

SCFAs 是结肠中多糖、寡糖、蛋白质、肽和糖蛋白前体细菌发酵产生的主要阴离子[25-27]。由于不易消化的食物成分在胃和小肠中抵抗水解和消化，最终进入结肠进行发酵，成为结肠厌氧菌群发酵底物的来源。不溶性膳食纤维（如木质素、纤维素和一些半纤维素）对结肠微生物群的发酵具有抗性，对粪便膨胀起重要作用，并可能携带可发酵的碳水化合物底物[28-31]，所以膳食纤维是产生SCFAs的重要来源。研究表明，每天额外摄入10～30 g可发酵碳水化合物（如麦麸或植物纤维）能增加粪便SCFAs，原因是粪便体积增加和转运时间缩短[32]，提高了粪便 SCFAs浓度而不改变产量[33]导致。

2.3 降低胆固醇

膳食纤维可通过降低胆固醇合成相关蛋白Cyp7a1的表达水平降低胆固醇[34]。定性鉴定表明，燕麦、洋车前子、果胶和瓜尔豆等可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇[35-36]。如一项随机对照试验研究富含车前草和果胶的谷物对降胆固醇的影响[37]发现，富含车前草的谷物比富含果胶的谷物能更有效地降低胆固醇。此外，燕麦产品的试验表明，高胆固醇血症患者的反应比非脂肪血症患者更敏感[38-39]。

2.4 改善胰岛素抵抗

高不溶性谷物纤维摄入量可通过干扰膳食蛋白质吸收来改善胰岛素抵抗[40]，且高蛋白饮食对饱腹感、体重减轻和血脂有益[41]。Weickert等[42]发现，食用高谷物纤维饮食者胰岛素抵抗降低 25 %，而高蛋白组中胰岛素抵抗恶化。Van等[43]研究表明，膳食蛋白质只在被消化前和睡眠前摄入，才能整夜吸收，在氨基酸输液的人体内会迅速发展为胰岛素抵抗，研究表明谷物纤维使膳食蛋白质的吸收受损，还发现葡萄糖摄取受损与下游因子的磷酸化有关核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）的胰岛素信号级联反应有关。因此，摄入膳食纤维可改善胰岛素抵抗。

3 基于肠道微生物的中药治疗代谢性疾病

中药在治疗代谢性疾病方面具有显著效果，但作用机制尚不清楚。有临床试验表明，微生物介导可能在中药的治疗效果中发挥重要作用，特别是肠道微生物群可通过影响中药从肠道到血液的吸收和转化，提高中药的生物利用度，相当于中药依靠特定的肠道微生物群发挥或增强其作用（见表1）。丹参茎叶总酚酸可通过调节部分产短链脂肪酸菌含量改善T2DM小鼠肠道菌群紊乱[44]，黄连可通过减少肠道菌宿主的外源性抗原负荷和提高肠道中SCFAs的水平预防肥胖[45]，大黄利胆片通过调节血清IL-1RA、IL-1β和IL-18水平和肠道菌群治疗NAFLD[46-47]。

表1 中药对肠道菌群的调节作用

3.1 调节肠道屏障功能

肠道屏障功能失调与代谢性疾病密切相关。代谢障碍发生机制为，肠上皮细胞中紧密连接黏附蛋白的功能削弱，表达降低并导致肠道屏障受损。如高血糖会导致葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）涉及的肠屏障破坏[48]。羟基红花黄A处理通过降低小肠绒毛高度和隐窝深度，增加主要紧密连接蛋白ZO-1的表达，显著增强肠道屏障完整性[49]。灵芝通过增加ZO-1和occludin蛋白的表达、上调黏膜完整性蛋白（Muc-1和Muc-5[50-51]）表达，改善肠道屏障。

3.2 调节胆汁酸代谢

肠道微生物群与胆汁酸的合成和排泄有关，胆汁酸在小肠中变为次级胆汁酸，肠道微生物群不仅调节次级胆汁酸代谢，还通过降低牛磺-β-鼠胆酸的水平，抑制肝脏中胆汁酸合成[52]。细菌来源的细菌胆盐水解酶在胆汁酸的解偶联过程中降低胆汁酸的溶解度和乳化能力，从而降低血清胆固醇水平[53-54]。此外，胆汁酸通过对肠道微生物群施加选择性压力介导抗菌作用[55]。因此，具有抗菌生物活性的胆汁酸与肠道微生物群相互作用，抑制细菌在肠道中的定植和生长并改变其结构[56]。黄连解毒汤和黄连生物碱可调节胆固醇向胆汁酸的转化并促进粪便胆汁酸的排泄[57]，苦参黄杜鹃花乙酸乙酯提取物通过增加瘤胃球菌和链球菌的丰度并恢复胆汁酸的重吸收，调节胆汁酸代谢[58]。

3.3 改善代谢性内毒素血症和炎症反应

代谢性内毒素血症和低度慢性炎症已被证实可引发或促进糖尿病。脂多糖（LPS）是一种源自革兰阴性菌外膜的强毒力因子，可进入血液循环并引发代谢性内毒素血症[59-60]。此外，LPS通过干扰素-β/Xaf1途径激活巨噬细胞，从而促进胰腺β细胞死亡[61]，并可通过与细胞膜上的Toll样受体（TLR）和模式识别受体结合触发多种信号通路，加剧炎症反应，抑制胰岛素信号通路，并引起外周组织抵抗[62-63]。因此，减少内毒素血症可缓解代谢综合征患者的全身炎症[64]。人参的抗内毒素作用研究[65]表明，其体内抗升温、抗白细胞骤降和抗休克死亡作用，是改变机体应激状态、促进紊乱功能恢复、增强免疫力的结果。对清胆注射液[64]、泻热汤[66]、参附注射液[67]的研究表明，药物抗内毒素作用均是通过增强机体免疫力达到。

4 结语

膳食纤维对肠道微生物群有良好的调节作用，但膳食纤维不同原料的具体配比和结构方案暂无明确的定论。同时，膳食纤维对肠道菌群的具体作用机制还需多学科和多领域共同研究。对于中药而言，如何合理运用单体化合物或复方实现肠道菌群的靶向治疗具有广阔的发展空间。此外，动物实验的统一规范和评价标准也有待建立。依据现有研究，通过肠道菌群治疗代谢性疾病，是一个较新兴的研究领域，目前对膳食纤维和中药的结合性研究较少，因此，本文基于膳食纤维和中药对肠道菌群的作用，通过探讨相关机制，以期找到二者的共同作用，为后续进行抗代谢性疾病相关的药品和保健食品开发提供理论依据。