低侵入微创给予肺表面活性物质联合枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸窘迫综合征的效果及对血气指标通气时间的影响

蔡枚龄, 羊才进, 羊 威, 杨 路, 陈焕秋, 符红波

(1.海南西部中心医院新生儿科, 海南 儋州 571700 2.海南省海口市妇幼保健院急诊科, 海南 海口 570203)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratorydistress syndrome,NRDS)是早产儿常见危重症,病理基础主要为肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)缺失引起肺泡进行性萎缩,气管插管-PS-拔管技术是目前临床治疗NRDS措施之一,疗效显著,但研究发现,气管插管可能对早产儿肺组织及远期神经造成损伤[1]。为减少NRDS患儿肺损伤,临床提出了低侵入性PS治疗(less invasive sur-factant administration,LISA)微创技术,即经口或鼻置入细管将PS注入患儿肺部的创新疗法。已有研究证实,与传统气管插管补充PS的方式相比,LISA技术创伤性小且易于操作,在减少NRDS患儿机械通气需求、降低气胸发生率等方面具备明显优势[2]。随着NRDS研究的不断深入,联合给药逐渐成为NRDS治疗重要方式,在补给PS的同时给予甲基黄嘌呤类药物兴奋呼吸中枢,可改善患儿呼吸暂停症状,枸橼酸咖啡因不良反应小,是目前联合用药治疗NRDS的理想药物,在气管插管补充PS治疗NRDS的同时给予枸橼酸咖啡因,可降低患儿气道炎症反应及不良反应发生率,但目前关于LISA技术联合枸橼酸咖啡因治疗在NRDS中的应用鲜有报道。基于此,本研究分析了LISA联合枸橼酸咖啡因治疗NRDS的效果及对血气指标、通气时间的影响,望为临床治疗提供新思路。

1 对象与方法

1.1研究对象:选取我院2020年9月到2022年9月收治的143例NRDS患儿。纳入标准:①胎龄<37周;②符合NRDS诊断:新生儿出生数分钟或数小时内出现发绀、呻吟、呼吸费力、吸气性三凹征等症状,经胸部X线片示肺部磨玻璃样及透亮支气管影;③出生后12h内未行气管插管;④患儿监护人知情同意。排除标准:①无有效自主呼吸;②出生后需直接有创通气治疗;③先天性呼吸系统畸形(如先天性呼吸道畸形、膈疝、肺发育不良、腭裂等);④中途退出研究;⑤临床资料缺失。入组患者按双色球随机分组法分为联用组72例和常规组71例。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2方 法

1.2.1常规治疗:入组患儿均给予早产儿保暖、通畅呼吸道、补液、抗感染等常规措施,进行心肺监护、动脉血气分析监测,使用新生儿呼吸机(英国SLE5000)进行同步间歇无创正压通气,参数初设:吸入氧浓度0.25～0.40s,吸气时间0.3～0.5s,呼气末正压3～6cmH2O,呼吸频率25～40次/min。机械通气撤机标准[3]:吸入氧浓度<0.30,呼气末正压维持在4～5cmH2O,无心动过缓或呼吸暂停发生,血氧饱和度未下降。

1.2.2药物治疗:常规组采用LISA治疗,具体操作为:使用直接喉镜和麦氏插管钳将一次性使用无菌胃管(湛江事达,8Fr)经口或鼻快速置入气管内或者在直接喉镜下不使用钳子将胃管置于气管内,插入深度为声门下约1.5cm,固定胃管后移除喉镜,将200mg/kg的猪肺磷脂注射液(固尔苏)(意大利凯西制药公司,国药准字HJ20181201,规格120mg)快速注入气管内,推注完毕后拔除胃管并持续无创通气。联用组在常规组基础上联合枸橼酸咖啡因治疗,LISA治疗时静脉滴注枸橼酸咖啡因,先20mg·kg-1·d-1负荷剂量给药30min,24h后给予10mg·kg-1·d-1维持剂量。

1.3观察指标:①临床疗效[4]:治疗1～3d,患儿临床症状基本消失,未发生呼吸暂停,吸氧浓度<0.30,无需辅助通气,胸部X线片示肺纹理清晰为显效;治疗4～7d,患儿症状有所缓解,呼吸暂停次数≤3次/天,吸氧浓度<0.30,需辅助通气治疗,X线示肺部阴影明显缩小为有效;治疗7d以上,患儿症状未缓解甚至加重,呼吸暂停次数≥3次/天,吸氧浓度≥0.30,X线示肺部阴影无缩小为无效。总有效率=(有效例数+显效例数)/患儿总数。②呼吸力学指标:于患儿治疗前及治疗后24h使用呼吸机行呼气末阻断法检测内源性呼气末正压、气道阻力、静态顺应性。③血气指标:采集患儿治疗前及治疗后3d的桡动脉血2mL,采用血气分析仪(德国西门子,EPOC)检测二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)、血pH值。④通气情况:统计患儿机械通气时间、氧疗时间、2次使用PS、呼吸暂停及气管插管发生情况。⑤并发症:统计患儿治疗期间呕吐、反流、肺出血、心动过缓、支气管肺发育不良、呼吸机相关性肺炎、坏死性小肠结肠炎等发生情况。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:两组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),但联用组显效率高于常规组(P<0.05),见表2。

表2 两组临床疗效比较n(%)

2.2两组治疗前后呼吸力学指标比较:两组患儿治疗前内源性呼气末正压、气道阻力及静态顺应性比较差异无统计学意义(P>0.05),两组治疗后内源性呼气末正压及气道阻力均低于治疗前,静态顺应性高于治疗前(P<0.05),且联用组治疗前后内源性呼气末正压、气道阻力及静态顺应性变化幅度均大于常规组(P<0.05),见表3。

表3 两组治疗前后呼吸力学指标比较

2.3两组治疗前后血气指标比较:两组患儿治疗前PaCO2、PaO2及pH值比较差异无统计学意义(P>0.05),两组治疗后PaCO2低于治疗前,PaO2及pH值高于治疗前(P<0.05),且联用组治疗前后PaCO2及PaO2变化幅度大于常规组(P<0.05),见表4。

表4 两组治疗前后血气指标比较

2.4两组通气情况比较:联用组机械通气时间、氧疗时间及呼吸暂停次数均少于常规组(P<0.05),见表5。

表5 两组通气情况比较

2.5两组并发症比较:两组患儿呕吐、反流、肺出血、心动过缓、坏死性小肠结肠炎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),联用组患儿出现支气管肺发育不良及呼吸机相关性肺炎发生率低于常规组(P<0.05),见表6。

表6 两组并发症比较n(%)

3 讨 论

NRDS患儿临床表现多为口唇或四肢末端青紫、呻吟、进行性呼吸困难等,发病机制主要是机体PS不足造成肺泡萎陷,萎缩肺泡产生大量分流导致肺部血管组织内严重缺氧,出现低氧血症。机械通气联合PS替代疗法是NRDS主要治疗措施,目前常用的PS给药方式包括气管插管-PS-拔管技术、LISA技术等,而相较于气管插管给药,LISA技术侵入性较小,能在一定程度上减轻呼吸道及肺部损伤,减少NRDS患儿对后续气管插管及机械通气的需要。LISA技术基本原理是在无创呼吸支持下患儿自发呼吸时,将PS通过细软管缓慢置入气管内,以降低新生儿肺部并发症发生率,但研究发现,NRDS患儿治疗过程中,仍有呼吸暂停出现,且胎龄越小,其发生率越高,患儿易出现脑缺氧缺血性损害甚至脑白质软化。因此,降低NRDS患儿呼吸暂停频率对改善患儿预后至关重要。

枸橼酸咖啡因是甲基黄嘌呤类气管扩张剂,半衰期长,且具备较高的亲水性及高度脂溶性,能够均匀散布于体液中,经血脑屏障而兴奋呼吸神经中枢,主要由肾脏代谢,安全性高,不良反应少,是治疗呼吸暂停常用药物。有研究表明,枸橼酸咖啡因也与肺顺应性有关,能够通过增加呼吸系统依从性来改善肺功能,减轻低氧血症[5]。本研究中,联用组显效例数多于常规组,且联用组治疗24h后呼吸力学指标改善情况优于常规组,说明LISA联合枸橼酸咖啡因在改善NRDS患儿肺功能方面的作用更佳,这与吴琦[6]研究结论类似,其认为NRDS患儿呼吸力学得到明显改善的原因与枸橼酸咖啡因能够舒缓支气管、缓解膈肌疲劳有关,患儿肺顺应性增加,肺功能提升,肺部血管组织缺氧情况得到改善,因此,LISA联合枸橼酸咖啡因的疗效更为显著。PaO2是反映机体外呼吸情况的敏感性指标;PaCO2可反映呼吸系统对机体酸碱平衡的调节能力,二者是临床常用血气指标。研究发现,NRDS患儿由于肺组织发育不完善,血气指标多表现出异常状况,通过检测患儿治疗期间血气指标水平变化对其预后评估有重要意义[7]。本研究显示:联用组治疗后PaCO2低于常规组,PaO2高于常规组,进一步说明LISA联合枸橼酸咖啡因可通过改善患儿血气指标而提高临床疗效。分析原因可能为:枸橼酸咖啡因能提高机体的氧感知神经元对O2含量的敏感性,改善呼吸模式,使机体潮气量增加,减少磷酸二酯酶分泌,环磷酸腺苷含量升高,高水平环磷酸腺苷能够舒张平滑肌、增加线粒体呼吸链酶活性,纠正心肌组织细胞缺氧状态,改善循环系统功能。LISA减少了气道插管的发生,降低NRDS患儿呼吸道损伤风险,减少CO2潴留,与此同时,枸橼酸咖啡因经血脑屏障刺激呼吸中枢及PS释放,改善呼吸及循环功能,二者协同作用,从而有效改善患儿血气指标。

研究报道,枸橼酸咖啡因对脑白质具有保护作用,可通过激活人体肝腺受体减轻患儿缺氧情况并增强呼吸中枢神经输出,能够减轻早产儿因处于高氧环境中造成的肺功能损伤,特别是极低出生体重儿,可提高拔管成功率,降低撤机失败率[8]。本研究显示:联用组通气时间、氧疗时间及呼吸暂停次数均少于常规组,说明LISA联合枸橼酸咖啡因还可明显缩短辅助通气时间。分析原因可能与LISA能够保持呼吸道通畅,使用枸橼酸咖啡因后肺功能提升,二者联合发挥协同作用提高了NRDS患儿呼吸效率有关。本研究还显示:联用组患儿出现支气管肺发育不良及呼吸机相关性肺炎发生率低于常规组,与金宝等[9]研究结论类似,说明LISA联合枸橼酸咖啡因具有较高安全性,能够降低影响患儿肺功能的并发症发生风险。研究发现,激活富亮氨酸重复蛋白3炎性体是支气管肺发育不良发病机制中的重要环节,而枸橼酸咖啡因能够通过减少肺组织表面的活化B细胞来抑制富亮氨酸重复蛋白3炎性体形成,从而降低肺组织损伤风险;咖啡因也可抑制腺苷与其受体结合,调节机体免疫功能,治疗剂量下能抑制炎症因子产生,发挥抗炎作用,也加强了患儿抵抗病原微生物入侵的能力[10]。另外,机械通气时间长及气管插管均是NRDS患儿并发呼吸机相关性肺炎的危险因素,缩短机械通气时长、减少气管插管次数也可有效降低呼吸机相关性肺炎发生风险。因此,LISA联合枸橼酸咖啡因通过发挥协同作用,可缩短通气时间,提升通气治疗效率,且枸橼酸咖啡因的用药能够降低肺损伤及肺部炎性并发症的发生风险。

综上所述,LISA联合枸橼酸咖啡因治疗NRDS的效果显著,可明显改善患儿血气分析指标,缩短通气时间,安全性较好,值得临床推广应用。