3-甲基-6-氯尿嘧啶的合成

＊王子才许成亮王亚琦

（1.临沂市恒泰安全科技有限公司 山东 276034 2.山东省临沂市三丰化工有限公司 山东 276034 3.临沂大学化学化工学院 山东 276005）

3-甲基-6-氯尿嘧啶是一种白色粉末状晶体，熔点278～280℃。它是合成苯甲酸阿格列汀的起始原料[1-5]。目前，我国还没有此类药物合法的原料来源，市场上销售的苯甲酸阿格列汀片剂均是进口产品。因此，为了打破国外垄断的局面，对此类药物的合成工艺进行研究是非常有意义的[6]。此外，3-甲基-6-氯尿嘧啶还是合成具有抗病毒、抗肿瘤活性的天然产物Toxoflavin（毒黄素）的原料[7]；毒黄素最早于1933年从Pseudomonas Cocovenenans（椰毒假单胞菌）分离得到，因其高的毒性和潜在的抗菌活性而引起人们的关注[8-9]。本文以甲基脲、丙二酸、乙酸酐、三氯氧磷为主要起始原料，合成了3-甲基-6-氯尿嘧啶，方法具有条件温和、产率高的特点。

1.实验部分

(1)主要试剂、仪器

①实验试剂

丙二酸（Malonic acid分析纯），天津市科密欧化学试剂开发中心；

无水氯化钙（Anhydrous calcium carbonate分析纯），天津市科密欧化学试剂开发中心；

乙酸酐（Acetic anhydride分析纯），国药集团化学试剂有限公司；

三氯氧磷（anhydride；Phosphorus oxychloride分析纯），国药集团化学试剂有限公司；

甲醇（Anhydrous methanol分析纯），国药集团化学试剂有限公司；

乙酸（Acetic acid glacial分析纯），天津市大茂化学试剂厂；

无水乙醇（Anhydrous ethanol分析纯），天津市恒鑫化学试剂有限公司；

甲基脲（Methylurea分析纯），克拉玛尔化学试剂有限公司。

②主要仪器

核磁共振仪（BrukerAVANCE 400布鲁克光谱）；HDM型数显恒温磁力搅拌电热套（江苏省金坛市金城国胜实验仪器厂）；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸易有限公司）；玻璃仪器气流烘干器（郑州长城科工贸易有限公司）；SGWX-4显微熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；FA2004电子天平（上海市精密科学仪器有限公司）；YHG-500-BS-Ⅱ远红外快速干燥箱（上海康华生化仪器制造有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）。

(2)1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成

①粗产品合成

在100mL的圆底烧瓶中加入5.0g（68mmol）的甲基脲、9.2g（88mmol）丙二酸，以15mL冰醋酸作为溶剂，磁力搅拌下设定温度为75℃，体系加热至65℃时加入的晶体状药品全部溶解，形成无色透明溶液。温度升至75℃后，使用恒压滴液漏斗控制在30min内滴加25mL乙酸酐。滴完后将体系升温至95℃，在此温度条件下回流3h，反应体系的颜色随着反应时间的延长逐渐变深，由起始的无色变为淡黄色最终转为橙色。

反应完成后体系冷却至室温，外部温度控制在80℃左右，减压蒸馏将体系内乙酸蒸出，体系温度升至28℃时乙酸开始被蒸出，最终体系温度稳定在30℃。随着蒸馏的进行体系颜色进一步加深，变为橙红色糖浆状。蒸馏完毕冷却至室温。加入35mL无水乙醇于80℃回流至固体溶解，体系颜色变为黄色，然后将体系置于冰水浴中冷却结晶，抽滤得到黄色固体粗品。

②产品纯化

A.将得到的粗产品用乙醇洗涤，干燥后取8.5g置于50mL圆底烧瓶中加入30mL乙醇。在80℃恒温下回流至固体全部溶解，冷却结晶，抽滤干燥得到7.2g淡黄色晶体，熔点为110～111℃。

B.将得到的粗产品用蒸馏水洗涤，干燥后取8.5g放入50mL圆底烧瓶中加入30mL蒸馏水。在100℃恒温下回流至固体全部溶解，冷却结晶，抽滤干燥之后得到6.8g淡黄色晶体，熔点为110～111℃。

通过方法A纯化得到的产品颜色较深，结晶后晶体较为均匀，且颗粒较大。与方法A相比方法B得到的产品在外观上颜色稍浅一些，晶体稍小，并且收率低于方法A。

(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶合成

①粗产品合成

取干燥100mL圆底烧瓶加入3.0g（21mmol）1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮和32.0g（0.21mol）三氯氧磷（药品有较强的挥发性和强烈的刺激性气味须在通风橱中进行），放置冰水浴中冷却至0℃。在磁力搅拌下用注射器加入0.6g蒸馏水，反应较为强烈，有大量气泡冒出，滴加完毕后立即改为回流装置，将体系加热到80℃，恒温下回流反应5h，随着反应的进行体系的颜色由无色透明变为浅黄色并逐渐加深，最终变为棕黄色，反应完毕冷至室温。将装置改为减压蒸馏，水泵抽出体系内过量的三氯氧磷，馏程为32～39℃，体系的颜色进一步加深为深棕色。蒸馏完毕向体系内加入13mL甲醇回流后放冰水浴中进行结晶，抽滤后用冰甲醇洗涤3次，干燥后得到黄色固体粗品。

②产品纯化

A.将黄色粗品3.0g放入50mL圆底烧瓶，并加入15mL乙醇在70℃温度下回流至黄色固体溶解，体系变为淡黄色透明液体，过滤除去悬浮少数絮状不溶性物质，之后将溶液放置在冰水浴中冷却结晶，抽滤后用乙醇洗涤3次干燥后得到2.7g淡黄色晶体，熔点为280～281℃。

B.将黄色粗品3.0g放入50mL圆底烧瓶，并加入15mL蒸馏水在100℃温度下回流至黄色固体溶解，体系变为淡黄色透明液体，之后将溶液放置在冰水浴中冷却结晶，抽滤后用冰水洗涤3次干燥后得到2.5g淡黄色固体。

A、B两种方法得到的产品在外观上存在明显差异，A方法得到的产物为淡黄色晶体，B方法得到的产物外观为淡黄色的无定形固体，并非晶体，但是在对其进行熔点测定的过程中发现该产物在加热得到245℃时就会变为针状的晶体形状，最终熔点与A产物一致。

3.结果与讨论

(1)温度对1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮产率的影响

实验操作及反应条件均按照2.2进行，仅改变体系回流时的温度。从表中数据可得该中间体产率随着温度的上升而升高，从80℃到95℃的上升过程中产率的提升较为明显，95℃以后虽然产率也有提升但是幅度较小，所以综合考虑采用反应温度为95℃。结果见表1。

表1 乙酸介质中体系温度对中间体收率的影响

(2)原料配比对1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮产率的影响

实验操作及反应条件均按照2.2进行，仅改变物料加入比例。由表中数据可得反应的产率随着甲基脲配比增大而升高，从等量反应到1:1.5配比增加过程中药品的投入产率的提升较为明显，1.4倍以后虽然产率也有提升但是幅度较小，所以综合考虑采用反应配比为1.3，结果见表2。

表2 原料配比对中间体收率的影响

(3)原料配比和温度对3-甲基-6-氯尿嘧啶产率的影响

利用中间产物1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮在少量水的催化下与三氯氧磷成功制备3-甲基-6-氯尿嘧啶，并对反应物料配比和反应温度对产物收率影响进行试验，结果见表3、表4。

表3 原料配比对产物收率的影响

表4 反应温度对产物收率的影响

操作步骤及反应条件均按照2.3进行，仅改变体系反应物料比例和回流温度。从表3数据来看，在相同温度的条件下，三氯氧磷/中间体配比为10时产率最高。从表4数据可看出，反应体系的温度对该反应的产率有直接影响，而且产率随温度的增加先随温度升高而上升，但80℃到100℃上升了20℃，产率提升很少。综上第二步反应配比为1:10，反应温度为80℃，产率在85%左右。

(4)化合物表征

①熔点：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮111～112℃；3-甲基-6-氯尿嘧啶 280～281℃。

②红外（KBr disc）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3330.49，3087.81，3003.69，1685.96，1407.11，1376.55，1356.56，1279.70，1243.27cm-1；3-甲基-6-氯尿嘧啶3425.76，3088.73，2909.34，2807.25，1733.78，1708.52，1617.83，1504.38，1448.59，1386.63cm-1。

③核磁氢谱（400MHz,DMSO-d6）：1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮3.03(s,3H)，2.57(s,2H)，11.30(s,1H)；3-甲基-6-氯尿嘧啶3.09(s,3H)，5.88(s,1H)，12.36(br,1H)。

4.结论

采用丙二酸和N-甲基脲在乙酸酐作用下脱水缩合制备1-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮，三酮中间体在少量水催化下与过量三氯氧磷反应生成3-甲基-6-氯尿嘧啶，对二步反应的配比、反应温度等影响因素进行了试验研究，在丙二酸/甲基脲摩尔比1.3:1、三氯氧磷/三酮中间体摩尔比10:1的优化条件下，二步反应的总收率为72%，该反应的实施工艺简单、条件温和，适于进行工业化生产。