牙科修复材料概述

＊李若馨胡仁健伍明瑞王佃亮金婵媛危岩*

（1.清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京 100084 2.清华大学材料学院 北京 100084 3.中国人民解放军火箭军特色医学中心干细胞与组织工程研究实验室 北京 100088 4.北京大学口腔医学院·口腔医院第二门诊部 北京 100081）

1.引言

口腔健康问题一直是影响人类生活质量的重大问题[1]。牙科疾病是口腔疾病中最常见的一类，包括龋齿、牙周疾病、牙齿缺失等。这些疾病除了带来疼痛外还会影响发音、咀嚼、美观、心理等，因此牙科疾病的预防与治疗已成为医学界的热点话题。材料化学在牙科疾病治疗领域中发挥着极其重要的作用[2]。近年来随着人们物质生活水平的提高和口腔保健意识的增强，对牙齿的功能性和美观度更加重视。

人类运用智慧对牙科疾病的治疗历史悠久，早在远古时期的古埃及人、古巴比伦人、古中国人都曾将黄金、宝石、象牙、木头等材料雕刻成牙齿的形状植入颌骨以完成修复[3]。距今约4000年前，我国就已经有缺牙者使用动物牙、贝壳、金属材料等替代缺失牙的记载。公元1世纪时，罗马的Celsus在拔除龋齿之前，曾用棉绒、铅和其他物质充填大的龋洞，以防止在拔牙过程中牙齿破碎，这是最早的龋洞充填材料。中世纪的欧洲骑士牙齿缺损后，会杀死奴隶把他们的牙齿种在自己的颌骨上。16世纪的欧洲，贵族们已经开始用人牙为原料，经过雕琢制作义齿[4,5]。著名的滑铁卢战役中，参战士兵的尸体成为优质健康牙齿的来源，被猎牙者收集卖给牙医，此种牙齿被称为“滑铁卢牙齿”。从宋代开始，我国街市就有专门镶牙的店铺。陆游的《岁晚幽兴》四首中的其二诗里，有“染须种齿笑人痴”的诗句，反映出当时已经出现种牙的职业。在公元1500年前牙科材料的发展非常缓慢，直至17世纪初材料科学技术取得重大进展，推动了牙科修复材料前进的脚步。进入18世纪后，口腔材料发展迅猛，一大批新型牙科修复材料相继问世。20世纪后，科学家们开始对各种市售的材料进行精制和改进，为提高相应的性能进行化学合成和物理改性，建立规范标准的同时还开发了许多全新的材料体系[6]。近些年，随着先进加工与制造技术不断突破，牙科新材料的合成与应用翻开了崭新的篇章，诸如3D打印修复材料[7]、抗菌修复材料[8]、聚醚醚酮（PEEK）/聚醚酮酮（PEKK）型修复材料[9,10]正在成为学界研究的焦点。牙科修复材料的进步和不断革新的制造技术为口腔医学的发展和人类生活带来更多福祉。

2.种植体材料

牙齿缺失甚至牙列缺失时，可以通过种植牙齿的方式恢复咀嚼功能。种植牙材料应无毒、非致敏、无致癌和致畸性，同时具备良好的生物相容性、耐磨性、耐腐蚀性、抗菌性和优异的力学性能[11]。常用的种植体材料主要分为金属及合金、陶瓷、高分子聚合物等[3,12]。其中金属、合金、陶瓷等属于无机牙科材料，高分子聚合物属于有机牙科材料。为了达到更好的植牙效果，实际应用时往往采取多种材料复合使用。

图1 几种设计不同的市售种植体[12]

(1)金属基材料

目前常用的金属基材料主要为钛及合金和钽及多孔钽，其他植入材料还包括金、不锈钢等。单质金由于造价高、美观性差等因素，近年来作为植入材料使用的频率有所减少。不锈钢是一种更坚固、便于加工、价格低廉的合金材料，但其抗腐蚀性能低，因此很少作为牙科种植材料被使用。

钛是第一过渡系元素中重要的惰性金属，具有良好的耐腐蚀性，良好的生物相容性和优异的力学性能，是目前主流的商用种植体材料[13]。钛及合金刺激骨细胞增殖效果较差，主要是通过借助牙槽骨的机械锁合提供固拉力[14,15]。钛的生物相容性较好是由于其表面的氧化膜与金属基底的结合紧密而牢固，从而抑制金属离子的释放。牙科使用钛及钛合金断裂强度较低、耐磨性较差，经长时间使用后会出现金属磨损和使用寿命衰减等问题[16]。为了促进人工种植体与骨细胞的结合，需要对牙科用钛及合金材料进行特殊的表面粗糙化处理，例如，表面喷砂镀层[17]、酸蚀[18]和喷砂后酸蚀相结合[19]的方法等（图2），达到牙槽骨与钛属材料整合的效果。

图2 钛基种植体的三种表面扫描电镜图

钽是一种质地坚硬、灰色有光泽的惰性金属，具有极高的抗腐蚀性，对盐酸、浓硝酸甚至王水都很稳定，植入生物体后能够保持良好的性能[20]。多孔钽又称骨小梁样金属（图3），是一种具有三维十二面体结构的开放孔隙的生物材料。其孔径为500μm左右，弹性模量在人的皮质骨和松质骨之间，仅为钛合金的3%左右。与钛合金比较而言，多孔钽孔隙率高、剪切抗性和摩擦系数高，且其特殊的弹性模量与皮质骨相似，屏蔽效应能被有效降低，更加利于保持种植体周围骨密度和减少植入体周围的远期骨丧失[21]。钽的氧化物主要包括TaO2和Ta2O5，相较而言，Ta2O5的稳定性更强，在较复杂的口腔环境中也能够惰性存在，目前已经得到较为广泛的使用[22]。钽及多孔钽由于昂贵的价格，致使其在临床应用中受到一定限制，为有效降低成本，目前所使用的材料体系多为钽-钛、钽-钛-锡、钽-钛-锆和钽-钛-铌-锆等合金[23]。

图3 多孔钽小梁金属种植体

(2)陶瓷基材料

陶瓷材料生物相容性好、耐摩擦、耐腐蚀、色泽稳定，与金属材料相比具有较好的美观性，主要分为三类：长石质瓷、玻璃陶瓷、多晶陶瓷。牙科材料中常见的氧化铝和氧化锆均属于多晶陶瓷[24]。

口腔长石瓷所用的材料为天然钠长石（Na2O·Al2O3·6SiO2）和钾长石（K2O·Al2O3·6SiO2）的混合物。长石瓷的基本成分除长石外还包括石英石和白陶土。长石瓷具有良好的生物性能，可作为烤瓷粉材料，成品牙及牙面材料[25]。长石基陶瓷与牙釉质力学性能较为接近，但是其弯曲强度仅有50～80MPa，故需与强度高的合金或陶瓷配合使用[26]。

多晶陶瓷主要包括氧化铝和氧化锆。多孔氧化铝是最早用于种植的陶瓷材料[27]，其具有和牙冠相同的颜色和骨整合性能，但是机械性能稍有欠缺[28]。氧化锆的力学性能远高于氧化铝，在临床使用中已逐渐取代氧化铝材料[29]。氧化锆种植体抑菌效果明显，且在轻型链球菌、人牙菌斑、链球菌等常见口腔细菌中，充分展现其抑菌药效，甚至比钛合金种植体的抑菌效果好。值得注意的是，在低温潮湿条件下氧化锆会发生四方相-单斜相转变，导致体积膨胀，造成微裂纹和宏观裂纹的产生[30]。因此氧化锆类种植材料具有一定的使用寿命，超过使用年限后需要再次手术进行更换。

玻璃陶瓷由晶相和玻璃相组成，其中晶相占75%以上，残余玻璃相占15%以下，主晶相的组成及微观结构对玻璃陶瓷强度和透明度有重大影响。为得到高强度的微晶玻璃牙科材料，主晶相的微观结构需要由短棒状微晶构成，使得微晶均匀散布，三维交错排列成互锁结构[31]。常用的玻璃陶瓷修复材料按照化学成分分为氮化硅、羟基磷灰石和二硅酸锂等。氮化硅是一种非氧化物型生物陶瓷修复材料，具有极高的化学稳定性，极高的机械强度和断裂韧性，同时具有长期稳定的生物安全性[14]。氮化硅陶瓷能够有效降低细菌的黏附和增殖，减轻种植体周围炎症。同时，氮化硅种植体中的硅和氮元素可以刺激骨髓间充质干细胞的成骨向分化，加速骨生长。对于多孔的氮化硅陶瓷，骨细胞能够向其孔内生长，有助于种植体与周围骨组织的结合[32]。此外，氮化硅的密度与牙釉质相近，具有部分阻射性。因此在牙科锥体束CT扫描时不会像钛基或氧化锆材料一样出现放射状伪影，利于医生对病况的准确判断[33]。目前氮化硅陶瓷已经成功应用于临床骨科修复手术，在口腔临床治疗中有广泛的应用前景。羟基磷灰石也是一种玻璃陶瓷种植体，虽然在体内不会被吸收，化学稳定性和功能状态良好，但是力学性能较差，因此未被作为主流牙科材料使用[26]。二硅酸锂是一种应用广泛的玻璃陶瓷，具有半透明性和颜色可调性。但其粘接强度不高，同时由于玻璃相的存在，韧性和强度也不如全陶瓷，因此作为牙科修复材料使用时常添加氧化锆晶体等组成复合材料。

(3)碳基材料

碳基材料是以碳元素为主的非金属固体材料，其研究范畴主要包括石墨烯、碳纳米管、C60、石墨、金刚石、无定形碳等。碳基材料化学稳定性好、质量轻、耐腐蚀、耐高温、热膨胀系数低，具有多孔性、润滑性、耐冲击性等优点，尤其是弹性模量与骨的模量比较接近，生物机械适应性较金属和陶瓷优越，因此也是未来牙科种植体材料研究领域的一位新宠[34]。比如玻璃碳牙根即通过惰性介质中热解树脂后在真空中加工制得，这种材料表面粗糙有利于组织的附着生长[35]。但是碳基材料往往呈现深灰色，美观性有所欠缺[26]；同时脆性显著，也不利于加工，这些缺陷未来还需要相关科学工作者不懈努力而一一攻克。

(4)高分子复合材料

相较陶瓷材料而言，高分子材料具备较高的韧性与较强的可加工性，能够很好地弥补无机材料的局限性，因此开发合适的无机/高分子基复合材料并将其应用于牙科修复材料领域极富前景[36,37]。PEEK（聚醚醚酮）是一种含有半晶线性多环结构的热塑性塑料，作为众所周知的高性能工程塑料，被提议作为生物材料中金属的替代品。PEEK耐腐蚀、抗老化、耐辐照、耐磨、耐腐蚀、耐水解、耐高温、高压下仍可保持优异性能。PEEK比金属和陶瓷的杨氏模量更接近人骨的模量，与骨骼之间可以实现更好的力学匹配[38]。PEEK也表现出优异的加工性，不仅能够通过注塑成型等常规制造方法加工，也能够通过3D打印等先进制造技术成型[39]。聚醚酮酮（PEKK）是另一种具有代表性的高性能工程塑料，作为一种很有前景的骨科材料被越来越多的报道。随着可植入级材料的供需，PEKK现已逐渐用于生物医学应用，如脊柱融合手术。与PEEK相比，PEKK有更高的热稳定性和机械强度，更多的酮基，可以选择更多的表面化学改性。具有生物活性的PEKK支架在牙科种植体、植入式脊柱和骨科方面具有广阔的应用前景。聚甲基丙烯酸甲酯又称作亚克力或有机玻璃，具有透明度高、价格低廉、易于机械加工等优点。使用结构致密的聚甲基丙烯酸甲酯作为植入物，组织难以向其内部生长，而多孔聚甲基丙烯酸甲酯虽然利于组织向其孔隙生长[40]，但是机械强度会因此改变，因此尚未在临床中获得广泛应用。

近年来有大量工作者将无机相纳米化得到纳米复合材料，高分子作为连续相-氧化硅或金属锆作为增强相的复合材料已有大量研究并有相当多的临床应用[41]。由于有机高分子与无机氧化物填料的热力学不相容性，在应力下产生的界面断裂容易使材料的使用寿命降低，很难满足作为臼齿的功能需要。高分子聚合物作为模量和力学性能可调、熔体加工性能优异的材料，不像金属种植体或陶瓷种植体已经得到广泛的讨论与验证，甚至商业化，作为植入体材料的可行性尚且需要进行更多的研究来确证。在此基础上，为了消除无机-有机材料的热力学不相容性，团队创立了一个新概念：将有机高分子与无机增强化合物在分子层面用共价键结合，得到能兼顾并调控有机材料的韧性和无机材料的刚性的新型共价键分子杂化牙科材料[42]。利用团队原创的非表面活性剂模板法合成介孔二氧化硅、二氧化锆等分子筛作为增强材料，高分子树脂贯通分子筛内孔，形成机械相互锁定的项链式的纳米复合牙科材料[43,44]，当然此类材料还在继续深入研发过程中。

3.牙体充填材料

牙体楔状缺损是临床上较为常见的一种牙科疾病，此病的发生原因十分复杂，与刷牙习惯、牙颈部结构、酸性物质的侵蚀等因素有关[45]。牙体楔状缺损进一步发展可导致牙本质暴露、牙髓炎等，给患者带来冷热酸甜的敏感甚至持续疼痛，严重影响患者的生活质量。目前临床上常用的充填材料有玻璃离子、复合树脂、汞合金等。为了实现美观的修复效果，多种新型复合材料应运而生。

(1)汞合金

作为永久性口腔充填修复材料，汞合金的使用已有千余年的历史[46]。汞合金由于价格低廉、固化速度快、耐磨损、能承受较大咀嚼力、使用寿命长[47]，而且可在潮湿口腔环境使用，目前在临床上已经安全使用了五十余年。其中最常见的是银汞合金，近期研究认为这类材料对牙髓有刺激作用，对粘膜及皮肤可能产生一定的毒性作用，且银和汞进入体内很难代谢，同时会造成环境污染，临床上已经逐步减少使用其材料[48]。事实上，目前已经有许多国家明令禁止牙科医生对孕妇、儿童或肾功能障碍人群使用银汞合金或其他含汞材料作为牙体充填材料[49]。

(2)玻璃离子水门汀

玻璃离子填充材料的主要成分是硅酸铝玻璃粉和聚合物粘合剂。玻璃离子的颜色接近牙齿天然的颜色，光洁度更高，符合大众传统审美[50]。材料中含有的阴离子能与牙釉质中的钙螯合，并且能够持续释放氟离子，有良好的边缘封闭与较强的粘结力，有效地预防继发龋洞[51]。玻璃离子材料在粘结性和生物安全性方面远胜于汞合金，而且操作便捷，固化时间短，较多用于儿童补牙[52]。此外，这类材料还具备很强的结构可调性与多样性，比如通过改变高分子粘合剂的成分，能够调节玻璃离子的硬度、耐磨性、机械强度等性质[53]。

(3)高分子复合树脂

复合树脂是继汞合金后出现的新型修复材料体系，主要包含化学固化（自固化）和光固化树脂[54]。复合树脂色彩可调，固化后半透明度更接近天然牙，是一种较为理想的牙科修复材料。化学固化复合树脂由于聚合过程伴随的热效应进一步加速固化反应，室温下一般3～5min即完全固化，有效操作时间短，很难精细控制反应进程。此外，化学固化复合树脂中一般含有易氧化变色的叔胺，长期使用情况下树脂会产生变色老化的情况；耐磨性及机械强度较差，同时对牙髓有刺激作用，易引发牙髓病变；由于聚合引起的体积收缩，固位及边缘封闭不佳，易发生边缘微渗漏及继发龋[55]。目前临床上常用于临时冠的制作，已很少用于窝洞的充填修复。光固化树脂含有不饱和双键或环氧基等活性官能团，能在紫外光或可见光照射下引发聚合反应，进行交联固化生成高分子聚合物[56]。可见光固化的复合树脂性能好、成本低、色泽美观持久，广泛应用于临床修复[57]。比较而言，光固化树脂相对于化学固化复合树脂稳定性更高、可塑性更强、临床使用简便、操作时间可控，深受欢迎[58]。紫外光固化复合树脂由于紫外线对人体的伤害极大，目前在临床使用上基本已被淘汰。此外，前文中描述的高分子纳米复合和杂化材料可应用于补牙的场景。

4.展望

回溯牙科修复材料的发展历程，单一材料体系实际应用时往往优缺点并存，为了最大程度地“取长补短”，许多新型复合材料和加工技术应运而生。例如，充填材料中铸造玻璃陶瓷、银汞合金、光固化复合树脂及玻璃离子水门汀都是常用的复合材料；而新兴的夹层技术又将玻璃离子水门汀作为基底材料，以复合树脂充填牙体缺损，玻璃离子水门汀作为牙本质的替代物，利用其与牙本质的良好粘结性起固定作用，将良好粘结性和高机械强度的复合树脂作为牙釉质的替代物，同时达到持久性、稳定性、抗磨损的效果。作为主体支撑的种植体材料更需要良好的机械性能，生物活性和抗菌性可通过表面修饰和材料复合实现。单一材料体系很难同时实现相对低模量、高机械强度和高韧性，所以聚合物复合体是目前最有希望的候选材料。开发新型聚合物，通过提高界面相容性使应力从聚合物基体有效地向强化相转移，通过调控强化相含量以抑制脆性的增加和聚合体积收缩。此外，若在聚合物的主链和侧链引入磺酸基来实现良好的力学性能和抗菌性能的结合，在材料中加入聚集态发光或电子响应分子来监测牙科材料的临床效果。在种植体材料的生产和研究中更多的运用表面修饰的策略，此方法技术成熟、高效快捷，通过简单的微波辅助涂布，可同时为材料赋予多种性能。此外，纳米复合材料、杂化材料、干细胞工程可能成为将来牙科修复医学的重要方向。实验室的成果在临床治疗的过程中会遇到许多障碍，例如，患者的骨弹性模量因人而异；不同患者免疫系统的强弱、局部植入微环境的差异也可能表现出对特定植入物的不同反应；随着时间的推移，种植体在不断变化的环境中如何持续稳定发挥作用也是一个重要课题。这些问题既关键又棘手，全面解决还需要材料科学家和牙科医生的共同努力。