胆囊癌新辅助治疗的现状和争议

邢 颖，程 石

（首都医科大学附属北京天坛医院普通外科，北京 100070）

胆囊癌发病隐匿，病情进展快，病人就诊时多已处于中、晚期，失去根治性手术机会，病人5年生存率不足5%，预后极差，已成为新的“癌中之王”。近年来胆囊癌发病率逐年升高，2018年全球新发胆囊癌病例291 420 例，死亡165 087 例，我国是高发国家之一[1]。目前手术仍是唯一可能治愈胆囊癌的手段，达到R0 切除的T2期胆囊癌病人5年生存率可达85%以上[2]，但胆囊癌独特的生物学特性决定了其低R0切除率，如何提高胆囊癌R0切除率始终是胆道外科面临的难题。

近年来，新辅助治疗已在胃肠道恶性肿瘤、胰腺癌及肝癌中应用，外科手术前通过化疗、放疗、靶向免疫治疗、介入治疗等多种方式，使肿瘤降期并杀灭可能的微小转移灶，以提高手术切除率、改善预后。胆囊癌新辅助治疗也在国内、外逐步开展，取得了一定疗效，但面临诸多争议和挑战。

1 现阶段胆囊癌新辅助治疗的效果

目前新辅助治疗在肝癌和胰腺癌中的效果已获得一定的认可。多项指南及共识已将新辅助治疗列为交界可切除及存在高复发风险、可切除病人的术前治疗，以达到降低手术风险、延长生存期的目的[3-4]。但胆囊癌新辅助治疗仍处在探索阶段，目前尚无明确的Ⅲ期临床试验证实其疗效。

中国《胆囊癌诊断和治疗指南(2019 版)》[5]认为，胆囊癌新辅助治疗包括新辅助化疗和放疗两部分，适用于一期手术难以达到根治性切除的病人，但未明确提及“不可切除”的具体标准。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南对胆囊癌新辅助治疗持积极态度，但近年来对胆囊癌新辅助治疗方案逐渐趋向个性化。2021 版肝胆肿瘤指南[6]提出，由于缺乏统一的标准，胆囊癌新辅助治疗方案应在多学科团队(multidisciplinary team, MDT)评估的前提下个体化定制，并每2～3个月重新评估。

一项纳入474 例进展期胆囊癌病人的系统回顾显示，新辅助治疗后66.6%的病人达到临床获益，其中40.3%的病人接受根治性手术，35.4%的病人达到R0 切除，接受根治性手术与未接受根治性手术病人的总生存（overall survival, OS）期范围分别为18.5～50.1 个月、5～10.8 个月，提示有效的新辅助治疗显著改善进展期胆囊癌病人预后[7]。但研究同时提出，进展期胆囊癌病人是否应常规接受新辅助治疗仍存在争议，因为仅有1/3的病人获益。另一项2021年的系统回顾研究显示，420例接受新辅助治疗的不可切除胆囊癌病人中，283 例（67.38%）治疗有效，其中217例（51.67%）接受手术，最终171例接受根治性手术，157 例达到R0 切除[8]。研究者同样认为仅有1/3 的病人通过新辅助治疗达到R0 切除，故无高级别证据推荐进展期胆囊癌病人常规接受新辅助治疗。事实上对于高度恶性的胆囊癌，30%的客观缓解率（objective response rate,ORR）已很高，1/3 的R0 切除比例更是。因此，近年来关于胆囊癌新辅助治疗的诸多临床试验正逐步开展，新辅助治疗在胆囊癌中的应用已是大势所趋。

2 胆囊癌新辅助治疗存在的问题

尽管目前研究认为胆囊癌新辅助治疗可使部分病人获益，但仍有诸多问题和争议需要解决。

2.1 统一的可切除性评价标准缺如

胆囊癌可切除性评价标准的缺如导致胆囊癌新辅助治疗体系尚不成熟。不同于胰腺癌，胆囊癌目前尚无明确的可切除评价标准，更无统一的“交界可切除胆囊癌”这一概念。对于胆囊癌的可切除性，不同中心和学者有着不同的观点。Chaudhari等[9]认为，T3～T4期胆囊癌，存在局部血管侵犯或不超过N2期的淋巴结转移时，可称为局部进展期胆囊癌。Sirohi 等[10]则认为，局部进展期胆囊癌不应包括肝脏及肝门血管侵犯。随着外科手术技术的进步，不同医疗中心对胆囊癌可切除性标准的分歧加大。部分中心甚至认为无远处淋巴结转移的情况下，T4期胆囊癌同样可接受根治性手术切除。但不可否认的是，此类晚期胆囊癌病人即使通过手术达到R0 切除，其围术期风险和总体预后仍不容乐观。由于胆囊癌可切除性评价标准不统一，导致新辅助治疗的效果也难以精确评价。当前已有新辅助治疗相关临床研究由于入组标准、治疗方案和评价标准的不同[11]，尚无法得出确切的结论。在肿瘤治疗方案逐渐个体化的今天，胆囊癌可切除与否更多与外科医师个人观点相关，有极大主观性。

Ozer 等[12]针对胆囊癌新辅助治疗的研究显示，新辅助治疗后接受手术的胆囊癌病人生存期并不优于直接手术组，但存在淋巴结转移的病人接受新辅助治疗后中位OS（median OS, mOS）期（30 个月比14 个月）显著延长，提示淋巴结转移可能作为新辅助治疗是否开展的评价指标之一。

因此，笔者所在中心认为，结合中华医学会外科学分会胆道外科学组2015 版[13]和2019 版[5]胆囊癌诊断和治疗指南，在排除16 组淋巴结转移的前提下，将T1和T2期胆囊癌列为可切除胆囊癌；局部进展期或交界可切除胆囊癌统称为初始不可切除胆囊癌，其标准为T3期以上：侵犯肝脏直径＞2 cm、侵犯周边器官、门静脉肝动脉受侵而无法切除重建、预估残肝体积＞40%、胆囊管癌、伴梗阻性黄疸。

2.2 规范新辅助治疗适应证

不同于胰腺癌，胆囊癌的新辅助治疗更适用于局部进展期胆囊癌或初始不可切除胆囊癌。Voesch 等[14]认为，新辅助治疗更适用于术前因存在远处淋巴结转移导致无法接受根治性切除的病人，而可切除胆囊癌不建议进行新辅助治疗。原因在于半数对新辅助治疗无应答的病人易在治疗期间进展，失去手术机会，或因新辅助治疗导致一般情况恶化，手术耐受性降低，增加术后风险。此外，目前尚无临床试验证实可切除胆囊癌病人能从新辅助治疗中获益。笔者认为，对于可切除胆囊癌暂不宜进行新辅助治疗，无明确循证医学证据支持。

2.3 新辅助治疗方案

胆囊癌新辅助治疗目前尚无标准方案，仍以化疗、放疗为主，免疫和靶向治疗已进入临床试验研究，其疗效尚待评估。

2.3.1 新辅助化疗

目前胆囊癌新辅助化疗的方案选择主要取决于晚期胆管癌辅助化疗的研究进展。吉西他滨联合顺铂的GC方案是目前胆囊癌新辅助化疗最常用的一线方案。Creasy 等[15]的研究显示，74 例不可切除胆囊癌病人分别接受吉西他滨单药化疗或GP方案化疗，最终26%评估为部分缓解，51%为病情稳定，14%最终接受根治性手术，mOS 期达51 个月，而不可切除的病人mOS期为11个月。但研究并未对比两组治疗方案间的差异。吉西他滨联合结合型白蛋白紫杉醇的GA 方案在Ⅱ期临床试验中达到61% 的无进展生存（progression free survival，PFS）率（但未达到预设终点）和12.5 个月的mOS期[16]。在三者联合的GAP 方案Ⅱ期临床试验中，13 例胆囊癌病人新辅助治疗应答率为45%，中位PFS（median PFS, mPFS）期为11.8 个月，mOS 期为19.2 个月[17]。目前更多的基于吉西他滨的Ⅲ期临床试验仍在进行中，十分期待试验结果。

胆囊癌二线化疗方案主要为含氟尿嘧啶和亚叶酸钙的FOLFOX 和FOLFIRI 方案，另外脂质体伊立替康近年也逐步应用于临床。一项对比FOLFOX方案与仅行支持治疗的晚期胆囊癌Ⅲ期临床试验中[18]，接受FOLFOX 方案的病人mOS 期显著长于支持治疗组（6.2 个月比5.3 个月）。但目前尚无临床试验佐证这些二线方案可应用于新辅助治疗。

2.3.2 靶向治疗

近年来，佩米替尼（pemigatinib）、英菲格拉替尼(infigratinib)等成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)抑制剂在胆管癌的治疗中取得满意的效果[19]。虽然解剖学上胆囊属于胆道系统的一部分，但由于胆囊癌特殊的生物学行为，并不具备上述胆道恶性肿瘤常见的治疗靶点。现已知其可能的治疗靶点包括人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)等，泽尼达妥单抗（zanidatamab）用于存在HER2 过表达胆囊癌的Ⅰ期临床试验，初步结果令人满意[20]，ORR 为47%，中位应答时间为6.6 个月。瑞戈非尼（regorafenib）用于晚期胆囊癌的PFS 期为3个月，OS 期为5.7 个月[21]；卡培他滨则可达到2.8 个月的PFS 期和7.5 个月的OS 期[22]。值得注意的是上述研究纳入的病人群体为胆道恶性肿瘤，同时也缺乏胆囊癌的亚组分析。这与胆囊癌的发病率低且术前诊断困难有关，单纯针对胆囊癌靶向药物的研究尚在进行中。

2.3.3 免疫治疗

仅51.8%和15.7%的胆囊癌病灶表达为程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)阳性和PD 配体1(PD-ligand 1,PD-L1)阳性[19]，因此，胆囊癌的免疫治疗一直难以获得满意的效果。2022年的Ⅲ期试验TOPAZ-1 研究纳入685 例胆道恶性肿瘤病人，其中171 例（25%）胆囊癌病人接受GC（吉西他滨联合顺铂）方案联合度伐利尤单抗或GC联合安慰剂治疗。两组病人mOS期为12.8个月比11.5 个月，PFS 期为7.2 个月比5.7 个月，ORR 为27%比19%[23]。这是近年来第一个免疫治疗在胆道恶性肿瘤中获得阳性结果的临床研究，因此度伐利尤单抗联合GC化疗获得美国食品药品监督管理局批准，成为晚期胆道恶性肿瘤病人的一线治疗方案。TOPAZ-1 研究纳入病人群体中胆囊癌占比为25%，故度伐利尤单抗在胆囊癌新辅助治疗中的应用价值值得进一步探索。

2.3.4 新辅助放疗

放疗在胆囊癌中的作用研究较少。不可切除胆囊癌的新辅助放疗仍处在临床试验阶段。20 世纪末，de Aretxabala 等[24]对23 例不可切除胆囊癌病人行新辅助放疗，结果20 例出现血液系统疾病，并因此延误后期化疗及手术，最终14例接受手术，7例术中发现肝脏或淋巴结侵犯，虽在随访43.8个月时5 例仍生存，但研究者认为新辅助放疗总体并不能使病人获益。放、化疗联合的新辅助治疗在不可切除胆囊癌中取得一定成果。Agrawal 等[25]的研究中，40 例不可切除胆囊癌病人接受放疗联合氟尿嘧啶+顺铂的治疗，最终肝转移降期率为40%，淋巴结转移降期率为67.5%，15%达到临床可切除。Engineer 等[26]对28 例T3～T4期胆囊癌病人行放疗联合吉西他滨化疗，最终20 例达到完全缓解或部分缓解，14例接受根治性手术，mOS期为20个月。

结合目前研究结果，以化疗为基础的联合治疗可能是胆囊癌新辅助治疗的未来趋势，包括放、化疗联合免疫治疗及靶向治疗等。

2.4 新辅助治疗的安全性和围术期并发症

正如de Aretxabala 等[24]所述，新辅助治疗虽然起到一定的肿瘤降期作用，但其带来的不良反应也不容忽视。Loyal 等[27]报道新辅助放疗降期成功的病人手术后胆道狭窄和胆漏发生率更高。国内一项胆囊癌病人新辅助治疗后手术的荟萃分析显示，手术后并发症发生率总体17%，发生率最高的为胆漏和腹腔出血，但此类并发症均可通过保守治疗控制，故新辅助治疗总体安全性尚可接受[28]。

此外，化疗和靶向治疗都可能引起不同程度的不良反应。其中GC方案治疗后超过一半的病人可出现以中性粒细胞减少为主的不同程度骨髓抑制[29]。卡培他滨用于胆道恶性肿瘤的临床试验中，手足综合征、腹泻和疲劳的发生率分别为20%、8%和8%[30]。3～4级不良反应的发生，一方面可能导致治疗剂量减量甚至终止治疗，并因此降低新辅助治疗效果甚至延误手术时机、降低R0切除率；另一方面，部分降期成功的病人尽管术前无明显不良反应，但术后可能出现更高的吻合口漏、黄疸等并发症发生率，影响手术安全。因此，如何降低新辅助治疗毒性反应以及术后并发症发生值得深入研究。

2.5 新辅助治疗的疗效评估标准

胆囊癌新辅助治疗疗效评估非常重要，对新辅助治疗疗程及后续手术时机选择具有重要意义。目前其评估标准仍需规范。当前仍主要通过实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RESIST)进行影像学评估，常通过CT 和MRI 检查共同进行。判断标准包括肿瘤与肝脏及周围脏器的关系，血管及胆管侵犯情况，周围淋巴结转移情况，预计切除范围和残肝体积等。但治疗后组织炎症水肿与肿瘤浸润混淆而造成的假阳性仍是影响评估疗效的常见问题。同时应联合肿瘤标志物变化及新辅助治疗结束时病人一般状况改变等指标综合评估。但由于不同医疗中心对于胆囊癌可切除性的评价标准不同，胆囊癌降期是否成功也无统一标准。需注意的是，在2～3 次新辅助治疗后无明显效果时，为避免部分病人错过手术时机，应考虑结束新辅助治疗而直接手术的可行性。

综上，胆囊癌作为高度恶性肿瘤，其总体预后仍待改善。近年来，化疗在不可切除胆囊癌新辅助治疗中的作用已获得一定认可。放疗、靶向治疗、免疫治疗在新辅助治疗中的作用尚在探索中。更多的Ⅲ期临床试验正在进行。未来应开展更多的高质量前瞻性临床研究，并专注于规范胆囊癌可切除性的评价标准，明确新辅助治疗的适应证，并探索更多的药物选择和联合治疗方案，规范新辅助治疗疗效评估标准，使更多的胆囊癌病人获益。