快速性心律失常的中医研究进展

邱月清 王振涛,2 王 冰 郭宗耀,2 边汝涛 孙 乾 李习婉 刘庆阳

(1 河南中医药大学第二临床医学院,郑州,450011; 2 河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院,郑州,450053; 3 郑州市中医院,郑州,450006; 4 新乡医学院第一附属医院,新乡,453199)

快速性心律失常在全世界的发病率和死亡率中占重要地位[1],其中房性快速性心律失常在临床中最为常见,其发病率日益增加,人口老龄化是不可忽视的原因。仅心房颤动(Atrial Fibrillation,AF)就影响全球3 350万人[1]。并且,AF是中风的首要危险因素[2]。相比之下,室性快速性心律失常不常见,但室性异位起搏与心源性猝死密切相关[3]。根据《中国心血管健康与疾病报告》我国每年发生心性猝死约54.4万例,男性略高于女性[4]。快速性心律失常是一种复杂的生物物理现象,尽管在过去几十年里,医疗技术取得了重大进步,但鲜有新的抗心律失常药物问世,传统抗心律失常药物的安全性仍受到质疑,微创的侵入式治疗方案术后疗效也不理想。

中医药抗心律失常的临床与基础研究较前显著增加,已有研究报道,中药可通过多途径、多靶点、多离子通道阻滞和非离子通道调节等整合机制发挥抗心律失常作用[5],并可降低并发症发生的风险[6]。本文分别从经典方研究、时方研究、中成药研究、单味中药研究出发,综述中医药治疗本病的临床与基础研究进展。

1 中医对快速性心律失常的认识

快速性心律失常可归属于中医“心悸”“惊悸”“怔忡”等范畴。《黄帝内经》尚无“心悸”病名,但已出现与心悸相近的诸多论述,如“岁水太过,寒气流行,邪害心火。民病身热烦心躁悸,阴厥上下中寒,谵妄心痛”。《黄帝内经》将本病归纳为心病致悸与他病致悸2个部分,认为五脏六腑皆可致悸,非独心也。《伤寒杂病论》首次明确将本病称为“心下悸”“惊悸”“心动悸”“心动悸”,并进一步辨证论治,认为本病病因在于外感内伤,惊扰、汗后损伤心阳、气血不足、水饮凌心、阳气内郁等多种因素均可致悸[7]。《诸病源候论》作为我国最早的病因学专著,沿用“惊悸”病名,对本病病因的论述与张机相近但更加翔实,指出心气虚、虚劳、气血不足、胆气不足为发病基础,外感六淫为发病诱因,总体病机本虚标实[8]。经过历代医家的不断充实完善,当代医家认为可引起心悸的病因包括外感六淫、饮食不节、情志失调、他病犯心、房劳过度、药物影响等。病因虽多,然而病机不外于气血阴阳亏虚,心失所养;或邪扰心神,心神不宁。病位在心,与肝、脾、肾、肺等脏关系密切。如心之气血不足,心失滋养,搏动紊乱;或心阳虚衰,血脉瘀滞,心神失养;或肝失疏泄,气滞血瘀,心气失畅;或肾阴不足,不能上制心火,水火失济,心肾不交;或脾失健运,痰湿内生,扰动心神;或肾阳亏虚,心阳失于温煦,阴寒凝滞心脉;或脾胃虚弱,气血乏源,宗气不行,血脉凝留;或肺气亏虚,不能助心以治节,心脉运行不畅,均可引发心悸。

2 快速性心律失常的中医治疗

2.1 经典方研究

安神剂为酸枣仁汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、安神定志丸。补益剂为炙甘草汤、归脾汤、生脉散、小建中汤。清热剂为黄连温胆汤、泻心汤。活血化瘀剂为血府逐瘀汤。疏肝剂为小柴胡汤、逍遥散。

2.1.1 安神剂 酸枣仁汤首见于《金匮要略》,由酸枣仁、知母、甘草、川芎、茯苓5味药组成。中医理论认为肝藏血,血舍魂,心藏神,血养心。肝血不足则魂不守舍,心失所养,阴血不足生内热,虚热内扰则虚烦失眠、心悸不安。方中酸枣仁补肝血、安心神,茯苓健脾安神,知母养阴除烦,川芎调肝疏肝,甘草和中缓急,诸药合用共奏调肝、养血、安神之效;适用于肝血不足或气阴两虚所致的虚烦失眠伴见心悸患者[9]。临床研究显示加味酸枣仁汤在减少气阴两虚型期前收缩次数方面与美托洛尔相当,但能更好地改善中医临床证候[10]。其抗心律失常作用可能与降低海马体去甲肾上腺素的释放、抑制5-羟色胺的合成及作用有关[11]。张机云:“胸满烦惊,小便不利……柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”柴胡加龙骨牡蛎汤具有和解少阳、重镇安神、泄热通腑的功效,为小柴胡汤全方剂量减半加龙骨、牡蛎、桂枝、茯苓、大黄、铅丹而成。纵观全方,解表和里,寒温并用,攻补兼施,凡表里错杂而见“胸满烦惊”者皆可用之。本方治疗心律失常临床证据充足,应用于频发期前收缩、持续性心房颤动等心律失常类型时均可取得肯定疗效[12-16]。针对合并冠心病的心律失常及心肺复苏后的恶性心律失常亦有一定效果[12,17]。研究显示,柴胡加龙骨牡蛎汤可增强Ca2+-Mg2+-ATP酶(心肌收缩完成后将Ca2+由细胞膜内移出膜外的催化酶,活性下降将使细胞内钙超载从而诱发细胞凋亡)的活性、增加心肌组织超氧化物歧化酶含量、增强Na+-K+-ATP酶活性、降低丙二醛含量等多种途径保护心肌细胞,多种机制共同作用下实现抗心律失常的药理作用[18-19]。

2.1.2 补益剂 炙甘草汤又名复脉汤,首见于《伤寒论》“脉结代,心动悸,炙甘草汤主之”,是临床证治的经典名方,主要功效在于通阳复脉、益气滋阴。方中生地黄滋阴养血,用量最大而为君,炙甘草补中焦脾胃,人参、大枣益心气、健脾胃,阿胶、麦冬、火麻仁滋阴生津、养血补血,桂枝、生姜辛温走散,通阳复脉,用清酒煎之,增其温通之效。纵观全方,配伍严谨,滋阴为主,配伍少量桂枝阳中求阴,阴阳相得,阴血足而脉自充,阳气复而血行畅,使心悸自复而脉象平稳,临证可用于伴随虚劳证候的多种类型的心律失常。炙甘草汤对比西药治疗心房颤动临床疗效的Meta分析显示,炙甘草汤不论单独应用或与西药联用其临床疗效均优于单用西药组,且能减少患者治疗过程的不良反应,同时有利于提高左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF)[20]。炙甘草汤治疗室性期前收缩的系统评价虽然肯定了其疗效,但由于相关随机对照试验数量不足,结果不稳定,故不能证实炙甘草汤可减少期前收缩的次数及其安全性,仍需开展大范围、多中心临床随机对照试验[21]。炙甘草汤治疗冠心病心律失常可明显改善胸闷、气短、心悸等症状,提高LVEF与心排血量(Cardiac Output,CO)等心功能指标[22-23]。与此同时,心肌梗死后慢性心力衰竭合并室性期前收缩时,基础西药与炙甘草汤联用时疗效更佳[24],这可能与炙甘草汤对缺血阶段心肌收缩功能的改善作用有关[25]。炙甘草汤可抑制大鼠心房肌细胞的ICa-L通道、INa电流、hERG钾通道电流[26-27],综合作用共同实现了延长心肌细胞动作电位时程的作用。炙甘草汤预处理可降低大鼠缺血再灌注损伤心肌细胞升高的肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、肌钙蛋白含量,这种作用可能是通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路以及抑制细胞自噬实现的[28]。

生脉散出自金代医家张元素《医学启源》,由人参、麦冬、五味子3味药物组成,一补,一润,一敛。《医方集解》曰:“人有将死脉绝者,服此能复生之,其功甚大。”是益气生津、敛阴止汗,使气复津生,汗止阴存,气充脉复。临床适用于中医辨证为阴虚火旺型的快速性心律失常,常伴随潮热、盗汗,颧红,舌红少苔等临床表现。滋阴降火方(以生脉散为主)治疗冠心病合并心律失常的队列研究显示,患者的治疗有效率与中药干预强度正相关[29]。加味生脉散与琥珀酸美托洛尔联用时较单独应用琥珀酸美托洛尔疗效更好[30]。生脉散药物味少而精,临床治疗心律失常时常与归脾汤、炙甘草汤等补益气血阴阳的方剂合用,用于气血阴阳亏虚证型的快速性心律失常,疗效肯定[31-32]。此外,生脉散合桂枝甘草龙骨牡蛎汤可有效维持风心病瓣膜置换术后心房颤动的转复率,其作用机制可能是通过降低炎症介质(炎症介质及黏附分子的降低可改善心肌纤维化,逆转心室重构)及细胞黏附分子的水平实现的[33]。网络药理学分析认为,生脉散可通过多靶点、多通路治疗包括心房颤动在内的多种快速性心律失常[34-35]。实验研究表明生脉散可以通过抗炎、抗氧化、减少胶原物质在心肌细胞中的沉积等途径减少心肌纤维化,进而改善心功能[36-37]。

2.1.3 清热剂 黄连温胆汤最早由清代医家陆廷珍在温胆汤的基础上加黄连去大枣而成,温胆汤温辛通阳、黄连苦而降逆,共奏调畅气机、清热化痰的之功。《医学入门》言:“若惊悸有痰迷心窍者,有痰因火动,时作时止者治之当用温胆汤、二陈汤加黄连……”方中半夏燥湿化痰,竹茹清热化痰、除烦,佐以枳实、陈皮理气化痰,与半夏相配,则气顺痰消,气滞得畅,胆胃得和;脾能化湿,茯苓益气健脾渗湿,杜绝生痰之源,且有宁心安神之效。纵观全方,燥湿化痰、清热化痰、健脾行气三管齐下,使痰消而不留后患。本方治疗痰火扰心型室性期前收缩,无论是否合并冠状动脉粥样硬化性心脏病,均能有效改善患者临床症状、减少中医证候积分[38-40]。日前从黄连中分离得到的化学成分已达百余种,其中小檗碱又称黄连素,是含量最多最具代表性的成分[41]。小檗碱对各种类型的心律失常均有疗效,具有广谱抗心律失常作用[42]。临床研究观察到了小檗碱对心脏外科手术后新发心房颤动的防治作用。通过网络药理学筛选靶点及动物实验后发现,小檗碱可作用于Toll样受体4/核因子κB、α型-过氧化酶活化增生受体抗体、AMP活化蛋白激酶等多个信号通路,减少炎症介质在兔心肌组织中的含量,从而减轻炎症反应、改善心肌纤维化与心室重构,进而发挥其对心房颤动的预防与治疗作用[43]。

泻心汤出自《伤寒论》,张机用于治疗“心下痞,满而不痛”者,在消化系统领域占有重要地位。中医认为心悸病位正在心下,心下包括心与胃,故部分医家认为心悸辨证论治时当心胃同治,主张使用半夏泻心汤治疗兼心下痞满的心律失常[44]。临床观察显示半夏泻心汤联合倍他乐克可有效改善室性早搏兼痞满患者的临床症状[45],但该研究病例数量少,不能得出泻心汤治疗期前收缩疗效肯定的结论,且目前暂无泻心汤防治心律失常的药理学研究支撑,需要进一步的药理学研究及大规模的临床观察。

2.1.4 活血化瘀剂 血府逐瘀汤出自清代王清任《医林改错》,为理血剂代表方,具有活血化瘀、行气止痛的功效。中医理论认为心悸病因多样,因外感或内伤致气滞血瘀者形成心脉瘀阻证,表现为心悸,可选用血府逐瘀汤[46],尤其适用于女性功能性心律失常[47],因女性更易受情志因素影响而肝郁气滞,气为血帅,日久致瘀。本方柴胡、枳壳理气;桃仁、红花、川芎等活血;行气分郁结,解血分瘀滞,气血同治,气机畅则脉道通,瘀血去则新血生。

血府逐瘀汤联合胺碘酮治疗急性心肌梗死后心律失常,疗效优于单用胺碘酮,并且可以在一定程度上改善患者的红细胞免疫功能指标[48]。药理研究已证实血府逐瘀汤具有保护心肌作用与调节血管内皮细胞功能。动物实验观察得出血府逐瘀汤可降低大鼠心肌酶水平,其作用机制可能是通过调节AMP活化蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路(缺血时低水平ATP将激活该通路而引发细胞自噬),减少心肌细胞的自噬,由此达到保护心肌细胞的作用[49]。除此之外,血府逐瘀汤还可能通过增加沉默信息调节因子1(一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性的组蛋白去乙酰化酶,可增强心肌细胞对缺血/再灌注的抗性)的mRNA和蛋白质表达[50],近年来研究表明,沉默信息调节因子1还可以通过调控其下游基因以减少心肌细胞凋亡,减少心律失常的发生[51-53]。

2.1.5 疏肝剂 《明医杂著·医论》言:“肝气通则心气和,肝气滞则心气乏,此心病先求于肝,清其源也。”认为心悸病位虽在心,但与肝有着密切联系。肝主情志,主疏泄,若情志不遂,肝气郁结,必然影响心气的畅通,心神被扰则发为心悸。因此,心悸伴情志不遂者,主张从肝论治,代表方有柴胡类方、逍遥散等。其中治疗快速性心律失常的柴胡类方主要包括小柴胡汤、柴胡桂枝汤以及柴胡加龙骨牡蛎汤,临证可根据患者症状分型立法治疗。小柴胡汤是柴胡类方的基础方,可用于治疗快速性心律失常[15,54]。现代药理发现柴胡皂苷可抑制胆碱酯酶,由此调节心脏神经系统;黄芩预防血栓;半夏有降低血黏度和抗心律失常作用;人参能抗心律失常、抗抑郁;生姜中的姜辣素是有力的强心剂,姜酚可舒张血管;甘草能调节心脏传导功能、降低异位起搏点的兴奋性[54]。

2.2 时方研究 近年来多位医家根据自身经验与所处地域及气候环境的特殊性,创立了许多行之有效的自拟方,譬如四参定悸饮、稳心宽胸汤、通脉定悸汤、疏调汤、宁心定悸汤等[55-66]。四参定悸饮由名老中医张镜人所创四参饮(人参、苦参、南沙参、丹参)合安神定志丸组成,272例室性期前收缩患者的随机对照试验表明四参定悸饮临床疗效在减少中医证候积分、减少期前收缩次数、有效率方面优于参松养心胶囊[65]。时方种类名称繁多,临床研究普遍病例数少,缺乏多中心、大规模随机对照试验,并且目前暂缺乏实验研究的药理学解释。近年来临床观察证实治疗效果明确的时方见表1。

表1 治疗效果明确的时方

2.3 中成药研究

2.3.1 参松养心胶囊 中成药抗心律失常的已广泛用于实践,参松养心胶囊不仅可用于治疗包括心房颤动在内的快速性心律失常,也可应用于各种缓慢性心律失常,表现出了快慢兼治的作用特点[67-69]。早期实验研究已经表明,参松养心胶囊可以阻断心室肌细胞多个离子通道[70],参松养心胶囊还可以缩短实验动物心室颤动持续时间并提高心室颤动阈值[71]。心肌电重构是导致心律失常发生的病理基础,参松养心胶囊可能通过改善心脏结构、改善高血糖氧化应激状态、降低心脏不同部位动作电位复极时间的离散程度等多个作用机制抑制心肌细胞电重构,从而起到抗心律失常作用[72-74]。此外,长期参松养心胶囊治疗可恢复肌肉收缩、维持Ca2+稳态、促进细胞增殖和相关活性基因的表达,并且可通过逆转基因表达的改变提高心动过缓兔模型的心率[75]。

2.3.2 稳心颗粒 中国中医科学院分别从安全性、有效性、适宜性、经济性、创新性、可及性和中医药特色7个维度出发,经综合评估后,认为稳心颗粒安全性、经济性、适应性、中医特色方面为B级,有效性、创新性、可及性方面为A级,综合评价为A类,临床价值高,值得推广应用[76]。药理研究证实,稳心颗粒可以通过抑制心肌重构、改善心肌电生理、减少心肌纤维化、调节自主神经系统4个方面保护心肌、减少心律失常的发生[77]。其中,延长心肌细胞有效不应期、抑制Na+与Ca2+等离子通道被认为是稳心颗粒抗心律失常的主要作用机制。近年实验研究表明,稳心颗粒可通过调节微R-1和蛋白激酶C介导的信号转导,保护缝隙连接及其组分连接子蛋白43(Connexin43,Cx43)的超微结构,从而提高心肌梗死后大鼠模型发生心室颤动的阈值[78]。此外,稳心颗粒可能通过蛋白激酶C-δ/NADPH氧化酶2/活性氧信号通路改善线粒体在缺氧/复氧过程中的氧化应激损伤[79]。稳心颗粒的抗心律失常的作用是肯定的,但其作用机制尚未完全明晰,仍需要进一步的药理学研究。

2.4 单味中药研究

2.4.1 回心草 回心草是多年生苔藓植物,真藓科大叶藓属,我国华北、西北、西南等多地区共用的传统中草药,广泛应用于心血管疾病的治疗。回心草心脏保护作用的实验研究证实,回心草提取物可明显提高小鼠对缺氧的耐受性,同时具有明显的抗心律失常与抗心肌缺血作用[80]。随后的动物实验表明,回心草提取液可减轻兔动脉粥样硬化与心肌缺血坏死,其作用机制可能是抑制心肌组织CD34和血管内皮生长因子受体2的表达[81]。临床随机对照试验表明,回心草减少了频发室性期前收缩患者期前收缩发生的次数[82]。回心草联合酒石酸美托洛尔可有效减少室性期前收缩患者24 h动态心电图期前收缩次数,其疗效优于单用美托洛尔[82-83]。其对心脏保护作用机制是通过扩张冠脉改善心肌缺血、抗血栓、保护内皮细胞等多个方面实现的[84]。

2.4.2 甘松 甘松为败酱科植物的干燥根及根茎,有特异气味,味苦辛而清凉,具有理气止痛的功效。其化学成分非常复杂,目前已经从甘松中分离到萜类、黄酮类、香豆素类、木脂素类等化合物100多种[85]。研究表明,甘松新酮可明显地抑制大鼠心室肌细胞的钠电流[86]。甘松甲醇可通过抗氧化、抗炎作用保护心肌组织、减少心肌细胞凋亡,其对抗心律失常的作用机制可能是通过阻断钠离子通道实现的。甘松甲醇可阻断SD大鼠心室肌细胞钠离子通道电流或通过影响环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路,抑制心律失常大鼠心肌细胞钙超载,从而发挥抗心律失常作用[87]。

2.4.3 人参 人参皂苷是人参提取物中的主要抗心律失常成分,具有阻滞多个离子通道的作用[88]。其中,人参总皂苷可以显著抑制QRS波群时程与T波幅度,减少室性心律失常的发生[89],并且可以抑制L型Ca2+通道,降低心肌细胞内的Ca2+含量,减弱心肌收缩力,对肾上腺素诱导的心肌梗死大鼠模型具有心脏保护作用[90]。同时,人参皂苷Re可抑制内向整流钾通道、人参皂苷Re、Rb1可抑制瞬时外向钾通道[91]、人参皂苷Rg3可激活KCNQ钾离子通道[92-93]、人参皂苷Rb1可以抑制电压门控钠通道[91]。此外人参皂苷还可以抑制心肌细胞中的炎症反应,抑制心肌纤维化和心室重构,通过多种机制的共同作用,共同发挥抗心律失常、保护心肌细胞的作用[88]。

2.4.4 莲子心 莲子心为睡莲科植物莲种子的绿色幼叶及胚根,根据国家原卫生部批准,莲子心可药食两用。中医认为莲子心具有清心安神、化痰止咳、止血之功。当代药理学研究证实,该药中的化学成分主要包含生物碱类、多糖类、黄酮类及挥发油类成分[94-95]。莲子心提取物甲基莲心碱具有多种生物活性,可起到抗心律失常、抗心肌缺血、清除活性氧自由基、降压、扩充血容量、抑制脂质过氧化等作用[96]。

3 总结

中医药抗心律失常的研究越来越多,根据中医辨证体系中的各种证型,逐渐积累了较为完善的治疗体系。经典方治疗心律失常可按方药类别分为安神剂、补益剂、清热剂、活血化瘀剂、疏肝剂5大类。安神剂主要可分为养血安神的酸枣仁汤与重镇安神的柴胡加龙骨牡蛎汤,分别适用于肝阴血不足心悸与肝胆郁热心悸。补益剂以炙甘草汤与生脉散为代表,炙甘草汤气血双补,阳中求阴,适用于气血亏虚、阴阳不调者;生脉散味少而精,临证时常根据患者症状与别方合用,适用于阴虚火旺心悸者。清热剂包括黄连温胆汤及泻心汤,黄连温胆汤以化痰、清热为主,适用于痰火扰心致悸,其中黄连主要成分小檗碱具有广泛的抗心律失常药理作用;泻心汤治疗心律失常临床研究相对匮乏,部分医家运用于心律失常伴心下痞满者。血府逐瘀汤是活血化瘀剂中的经典名方,尤其适用于女性快速性心律失常。柴胡类方为代表的疏肝剂从心肝相关的理论出发治疗心悸,临床研究充足广泛,小柴胡汤的药理作用研究也为其抗心律失常提供了有力的客观证据,临证肝郁气滞而心悸者可运用该方。中医药抗心律失常的时方研究也越来越多,其中研究较充分的有四参定悸饮、稳心宽胸汤等,其具体临床效果仍有待考察。中成药服用快捷方便,也是中医药抗心律失常中的重要研究内容,本文所列举的参松养心胶囊与稳心颗粒已被证实其抗心律失常的药理作用,未见相关证型选择的报道,可适用于大多数快速性心律失常的辅助治疗。单味中药的抗心律失常研究更是数不胜数,本文所列举的回心草、甘松、人参、莲子心4味药物药性较为平和,临证时可在大多数患者方药中加减用之。

利益冲突声明:无。