中药制剂对口咽部细菌去定植及防治呼吸机相关性肺炎的临床观察

朱雅楠 庞旭峰 孙运波

(1 青岛大学,青岛,266073; 2 枣庄市山亭区人民医院,枣庄,277200; 3 青岛大学附属医院重症医学科,青岛,266073)

重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)有创操作较频繁,治疗过程中需要应用多种抗生素及免疫抑制剂,从而降低患者的机体抵抗力及免疫功能,容易发生医院感染[1]。有研究指出,在2010—2020年的11年中ICU患者医院感染主要以呼吸系统为主,占46.08%,呼吸机使用率占37.44%,器械相关性感染中呼吸机相关性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia,VAP)的发病率为66.25%[2]。器械相关感染显著增加ICU患者的病死率,延长住院时间,增加住院费用[3-4]。建立人工气道、合理应用机械通气是危重疾病治疗中必不可少的救治措施,人工气道的创建使呼吸道处于持续开放状态,呼吸道的保护屏障被破坏,使口咽部成为细菌生长的温床,这种细菌在机体定植且不断繁殖后代的现象被定义为“细菌定植”[5]。随着气囊压力相对下降气管套囊未能完全封闭气管,定植菌会随口咽部分泌物沿着气管内狭小缝隙流入呼吸道,成为VAP病原菌的主要来源[6-7]。因此,有效的口咽部细菌去定植是预防和控制VAP发生、发展的关键。复方氯己定含漱液用于清洁口咽部能有效预防VAP发病,且在临床上应用广泛。基于中药制剂在抗病毒、抗炎及免疫调节方面的重要作用,本研究选用中药制剂作为常规口腔消毒液,以复方氯己定含漱液作为对照,评估中药制剂用于机械通气患者口咽部细菌去定植及预防VAP发病率的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2020年9月青岛大学附属医院ICU采用经口气管插管和机械通气的患者共140例作为研究对象(2组患者均采用广州艾默克同一型号的带声门下吸引型气管插管),其中男79例,女61例;年龄21～91岁,平均年龄(64.3±15.6)岁;急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分9～32分,平均评分(20.9±4.1)分。将满足纳入标准的140例患者,通过随机数字表法分为复方氯己定组和中药制剂组,每组70例。其中,复方氯己定组年龄21～89岁,APACHEⅡ评分12～30分;中药制剂组年龄23～91岁,APACHEⅡ评分9～32分。2组在性别、年龄、APACHEⅡ评分、排除率及原发病差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1～2。最终有128例研究对象被纳入研究,复方氯己定组纳入63例,中药制剂组纳入65例。本研究经本院伦理委员会讨论及审批通过(伦理审批号:QYFYKYLL 2018-1-39),患者均知情同意。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者原发病比较[例(%)]

1.2 诊断标准 依据中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》明确患有VAP[8]。病原微生物检查是诊断VAP的金标准。试验采用全自动细菌鉴定及药敏测试仪(生物梅里埃公司,法国,型号:Vitek 2 Compact)。下呼吸道分泌物:分别在机械通气时及机械通气后第3、6、9天通过气管插管连接负压吸引装置留取分泌物,妥善保存并及时送检。若患者已拔除气管插管则停止继续留取下呼吸道分泌物。采用四区划线法接种于血平板和巧克力平板,35 ℃下培养18～24 h。涂片镜检后选取优势生长菌继续培养,若定量培养量≥107cfu/mL,即可确定为致病菌[5,9]。声门下分泌物:标本采集时机与下呼吸道分泌物一致,通过声门下吸引气管套管进行采集,同样以四区划线法接种于平板,计算培养后菌落数。

1.3 纳入标准 ICU经口气管插管的患者(>18岁);气管插管时留取下呼吸道分泌物行细菌培养,结果无优势菌生长;排除有慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病病史的患者;机械通气前1个月内不曾应用抗生素、激素等影响机体正常免疫功能的药物。

1.4 排除标准 机械通气时间<48 h或机械通气开始到研究停止<9 d。

1.5 治疗方法 复方氯己定组以复方氯己定含漱液(哈尔滨乐泰药业有限公司,批号:20180604,20200604,每500 mL含葡萄糖酸氯己定0.6 g、甲硝唑0.1 g)进行口咽部冲洗并持续负压吸引,操作前严格手卫生,行声门下滞留物负压吸引,采用气囊测压表查验气管插管套囊内压力[以保持在25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)左右为宜],确保套囊充分充盈。每6 h采用复方氯己定含漱液15 mL对口咽部进行间断冲洗并持续吸引,冲洗过程中给予心电监护,确保患者生命体征相对平稳,每隔6 h进行2次以上操作。中药制剂组以中药制剂进行口咽部冲洗并持续负压吸引,注意事项及操作流程均与复方氯己定组相同。本研究中采用青岛牙秘书医疗科技有限公司的中药制剂[产品名称:草本漱口水,批准文号:鲁卫消证字(2014)第0605号],制剂中包含以下杀菌抑菌成分:百里香酚0.5～1.0 g/L,丁香油0.3～0.8 g/L,桉叶油0.3～0.8 g/L,冬青油0.3～0.8 g/L,薄荷醇0.5～1.0 g/L。

1.6 观察指标 比较2组患者声门下滞留物菌落数、机械通气时长、ICU住院时长、VAP发病率、28 d死亡率、下呼吸道致病菌种类及其分布情况。观察终点为人工气道建立和机械通气后第10天。

2 结果

2.1 2组患者细菌培养结果比较 中药制剂组机械通气后第3、6、9天声门下滞留物细菌培养菌落数均少于复方氯己定组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。复方氯己定组VAP患者致病菌共检出54例,中药制剂组共检出25例,其中中药制剂组检出的革兰氏阴性致病菌明显少于复方氯己定组,差异有统计学意义(P<0.05),革兰氏阳性菌及真菌检出率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。2组VAP患者的致病菌按不同菌种进行统计。见表5。

表3 2组患者声门下滞留物细菌培养菌落数比较

表4 2组VAP患者下呼吸道致病菌比较[例(%)]

2.2 2组患者机械通气时长、ICU住院时长、VAP发病率及28 d死亡率比较 中药制剂组机械通气时长低于复方氯己定组,差异有统计学意义(P<0.05);ICU住院时长及28 d死亡率差异均无统计学意义(均P>0.05)。复方氯己定组VAP患者检出24例虽明显高于中药制剂组检出的13例,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

3 讨论

ICU患者建立人工气道后呼吸道处于开放状态,加之长时间卧床和抗生素的频繁使用导致口腔内菌群失调,大量细菌在口腔内繁殖,免疫能力低下,共同导致机械通气的一系列并发症。重症患者并发VAP不仅加重患者病情、延长ICU住院时间,还会增加患者经济负担[10-11]。VAP发病率在不同的研究中为7%～70%,病死率20%～75%[12]。而有效降低口咽部细菌的定植率能直接影响VAP的发病率[13]。因此,针对口咽部细菌的去定植研究具有十分重要的医学价值。

作为目前临床应用认同率最高的消毒制剂,复方氯己定含漱液具有广谱抑菌、杀菌的作用,作用时间可达6 h以上。不仅如此,对14项随机试验的荟萃分析指出,采用复方氯己定含漱液可以有效降低VAP的发病率[14]。因此,对照研究中药制剂在机械通气患者中的应用效果,具有特殊临床意义。

本研究采用的中药制剂包含多种抗菌抑菌中药提取物:百里香酚能迅速作用于细菌的细胞膜,升高其通透性及胞内渗透压,使细胞内物质向细胞外转移,从而改变细菌生物酶体系,最终致使细菌死亡[15]。LAMBERT等[16]在研究中指出,金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌及铜绿假单胞菌的体外抑菌实验中,百里香酚抑菌作用显著。TIMBERMONT等[17]研究中不仅认同了LAMBERT等[16]的看法,还指出可以通过细胞膜上的一价酚羟基达到与抗生素效能相似的抗菌作用。

丁香酚是丁香油中的主要药物活性成分,对22种菌株体外实验结果发现丁香酚对多种病原微生物均具有明显的抗菌效果,包括金黄色葡萄球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌,以及痢疾杆菌等[18]。吴建华等[19]在研究中指出丁香酚可以通过干预细胞生长周期而抑制白色念珠菌的生长。

桉叶油是通过蒸馏法将蓝桉树叶中的药用成分萃取出来的产物。有研究发现,桉叶油能有效抑制金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和某些真菌[20,21]。

冬青油,也称白珠木油,其主要的药用成分为浓度占99%以上的水杨酸甲酯。具有明显的抑菌作用,能有效抑制金黄色葡萄球菌、变形杆菌以及铜绿假单胞菌[22]。

薄荷醇,《本草纲目》中对薄荷的药用价值有记载:“利咽喉、口齿诸病、治瘰疬、疮疥、风瘙瘾疹。”薄荷的挥发性成分中药用价值最高的即薄荷醇,占薄荷挥发油的62%～87%[23]。有研究发现,薄荷在抗炎镇痛方面有其药用价值,且对白色念珠菌杀菌效果好[24]。

本研究结果表明:中药制剂能有效抑制口咽部细菌定植和缩短机械通气时长,且对革兰氏阴性菌引起的VAP效果显著。但在缩短ICU住院时长、控制VAP发病率及死亡率方面无明显优势。但值得注意的是,中药制剂组VAP患者13例,复方氯己定组24例;中药制剂组VAP致病菌检出25例,复方氯己定组54例是有区别的,可能与小样本研究有关。考虑到中药制剂以植物提取物作为主要杀菌抑菌成分,对皮肤、黏膜的刺激性较小,具有临床优势,在患者的耐受程度方面值得进一步研究。

本研究中仍有一些潜在的局限性需要讨论。首先,尽管本研究旨在包含所有满足条件的患者,但实际纳入的研究对象最终取决于研究者的主观意向。在某种程度上,这可能使我们的研究对象的普遍性受到质疑。其次,VAP根据临床、微生物学和放射学进行诊断,尽管这些标准的结合具有较高的敏感度,但特异度较低,结果导致VAP的发病率被高估。再次,年龄、抑酸剂的使用、吸烟史、留置胃肠管等都是VAP发生的独立危险因素,必然增加肺部感染的发生率,在本研究中并未详细统计。由于是双盲随机试验,不同组别均会受到影响,但不能完全排除对试验真实有效性的干扰,有待于进一步分析。

综上所述,本研究的结果表明中药制剂可作为新型消毒制剂广泛应用于临床,尤其对复方氯己定含漱液过敏和无法耐受的患者更有意义,而中药制剂临床认可度是否高于复方氯己定值得进一步探讨。

利益冲突声明:无。