多囊卵巢综合征-体外受精胚胎移植之尤昭玲临证心悟

孙梦林 游 卉 尤昭玲

(1 湖南中医药大学第一附属医院,长沙,410007; 2 湖南中医药大学,长沙,410208; 3 尤昭玲全国名老中医药专家传承工作室,长沙,410007)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)是以持续无排卵、高雄激素为基本特征的常见妇科内分泌疾病,50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)[1],约40%的PCOS患者因排卵障碍而不孕[2]。目前临床上PCOS不孕患者的首选治疗方案为药物诱导排卵,一线药物为来曲唑、氯米芬。对于反复促排失败或有排卵而长期未孕,或合并输卵管功能障碍的PCOS不孕患者,体外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer,IVF-ET)是其三线促孕方案[3]。

尤昭玲教授,第二届全国名中医,诊治PCOS疾病几十年,理论知识夯实、临床经验丰富,拥有庞大的数据库系统,PCOS不孕行辅助生殖技术的患者不少,对于该类患者的取卵移植方案的选择和中医药全程伴调体系的构建大有讲究。本文将系统论述尤昭玲教授对于PCOS行IVF-ET的评估诊治体系。

1 审因查证,慎选方案

PCOS并非行试管婴儿的适应证,患者需要谨慎选择,因其需要付出大量的时间、精力及金钱[4],对于身心都会产生一定的伤害。

1.1 PCOS无并发症 无并发症的PCOS行试管的3种情况。1)输卵管功能障碍:输卵管堵塞者;输卵管不良妊娠病史者;输卵管积水保守治疗无效者;经输卵管造影显示通而不畅或输卵管整形术后1年以上,试孕4次以上失败,且排外其他因素者。2)反复促排失败或有排卵而未孕2年以上。3)夫妻双方经诊断有明显的遗传性疾病,且一定会遗传给下一代者。把握好适应证,适时选择试管才是明智之举。

PCOS在行试管卵巢刺激过程中,较正常形态卵巢患者而言易发生严重的卵巢过度刺激[5]。PCOS是卵巢过度刺激综合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)的独立危险因素之一[6],因此PCOS患者卵巢刺激方案的选择需要谨慎。促性腺激素释放激素拮抗剂(Gonadotropin-releasing Hormone-antagonist,GnRH-ant)方案与促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin-releasing Hormone-analog,GnRH-a)方案相比,可以缩短卵巢刺激的时间,降低扳机日血清雌激素水平,减少获卵泡数,可以降低OHSS的发生,是高反应患者卵巢刺激的首选卵巢刺激方案。对于首次接受IVF-ET的高反应患者,获卵数超过15个患者,冻胚移植成功率高于新鲜移植[7]。

先前有研究表明高的雌激素/卵母细胞比率会对接受GnRH-a长方案的体外受精妇女的活产率产生不利影响[8],后又有研究表明过高的雌二醇峰值对卵质内单精子注射/卵质内单精子注射(In Vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection,IVF/ICSI)的临床结局有害[9],PCOS患者的雌激素维持较高水平[10],尤教授根据超声下窦卵泡的数目分为3类论治:PCO>12个、PCO>20个、PCO>30个,认为3种PCOS患者选择GnRH-a相关方案时可根据进周前超声下卵泡的数目选择不同的降调用量,以减少高雌激素水平对妊娠结局的影响。

1.2 PCOS并发症

1.2.1 合并子宫腔粘连 PCOS患者的窦前卵泡发育过多[11],但获卵的质量较差[12],生化妊娠、稽留流产、早产等风险较高[13],然而不良妊娠后清宫等操作易引起子宫腔粘连(Intrauterine Adhesions,IUA)。尤师提出生殖链终端理论,认为IUA病在胞宫,直接降低子宫内膜容受性(Endometrial Receptivity,ER),影响胚胎着床。PCOS合并IUA需要行IVF-ET辅助生殖的患者,需对于IUA的程度进行评价,若轻度粘连,可带粘怀孕,不需要行手术治疗,可按照常规取卵后移植;若中重度粘连,必须行手术治疗,常规手术为宫腔镜下IUA切除术,最佳的治疗方案是先累计胚胎到3次以上移植机会,再行IUA分离术,最后行移植。由于IUA患者的内膜雌孕激素受体呈低表达[14]、PCOS易发生OHSS,因此PCOS合并IUA在行试管时表现为内膜低反应、卵巢高反应,IUA分离术后HCG扳机日的子宫内膜厚度对IVF-ET妊娠结局有预测作用[15],进周前需要预处理,避免过多卵泡发育,移植前调理内膜厚度,提高妊娠率。

1.2.2 合并输水管积水 输卵管积水多由于逆行感染所致,是女性反复试孕失败原因之一,也是行试管婴儿时反复种植失败的原因[16]。积水易流入宫腔,影响胚胎着床,同时对胚胎有毒性作用。对于PCOS不孕行IVF-ET患者,合并输卵管积水,若少量积水,建议在中医药调治后复查,积水消除后进行IVF-ET;若积水难消除或大量积水时,一定要先取卵。腹腔镜下输卵管积水的处理有以下几种:输卵管切除、输卵管栓塞、输卵管钳夹、输卵管开窗,关于哪种处理的妊娠结局最好尚未定论,需要根据患者自身情况进行选择[17],有研究表明输卵管切除术对妊娠率有更加积极的影响[18]。手术可能会引起盆腹腔产生炎症反应,卵巢为腹膜内位器官,易受影响。要行手术者,需要在取卵完之后进行,以减少对卵巢的刺激和功能的破坏,保证试管成功率。

1.2.3 合并子宫内膜异位症 PCOS合并子宫内膜异位症(Endometriosis,EMT)时,需要根据异位的部位论治。EMT按照异位部位分为3种。1)子宫肌层,如腺肌症、腺肌瘤;2)卵巢,如巧克力囊肿;3)其他部位,如阔韧带、肠管等。对于腺肌症或瘤,若为单纯的腺肌症或合并小腺肌瘤,可选择中药调理后进周,对于方案,尽量选择GnRH-a相关方案;若瘤体较大,建议先取卵,后打降调缩小瘤体后移植。子宫肌瘤的处理与腺肌症或瘤的处理方案相同。对于巧克力囊肿,若囊肿较小,可按照正常方案取卵后移植;若囊肿体积较大,建议先打降调缩小瘤体后取卵再移植。若为其他部位,常规方案取卵后移植即可。不论是囊肿还是腺肌症或瘤,一般不建议行手术治疗,因为对于行试管的患者,特别是腹腔镜甚至开腹,可能会导致卵巢低反应(Poor Ovary Response,POR)的发生,降低试管成功率。研究证实腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后发生POR不利于IVF-ET的妊娠结局[19]。若降调效果差,瘤体缩小欠满意,或者反复移植失败,可以考虑手术,但一定要先取完卵之后再行手术。

1.2.4 合并假腔 假腔是剖宫产的常见并发症,又称为剖宫产瘢痕憩室(Cesarean Scar Defect,CSD),常表现为经期延长、腰酸腰痛、同房后出血等症状,容易合并子宫内膜息肉、囊性增生、反复宫腔积液等炎症反应[20],炎症细胞浸润导致种植窗期子宫内膜上皮细胞表面胞饮突发育滞后,种植因子表达下降,进而子宫内膜容受性下降,种植率下降、流产率增高。CSD患者子宫破裂的发生率较高[21],PCOS合并CSD行IVF-ET时,主要评估假腔离浆膜层的距离是否达标,尤昭玲教授主张该距离应>3 mm,其次建议移植时每次只移1枚胚胎,减少子宫破裂的风险。

1.2.5 合并先天性子宫畸形 先天性子宫畸形的发病率占普通人群的7%[22],主要表现为单角子宫、双角子宫、T形子宫、双子宫等,大部分是由于胚胎发育过程中子宫段副中肾管发育或融合异常导致[23],主要通过影响子宫的容受性导致不孕、反复流产或早产,在PCOS行IVF-ET过程中,对未发生异常结局的患者不建议手术治疗[24],若反复移植失败,可以考虑手术,但需要评估手术指征,尤昭玲教授主张若为纵隔子宫,只有当纵隔深10 mm以上才考虑手术,尽量减少手术操作。

2 中医伴调,分期而治

中医无PCOS一病,多归属于月经过少、月经后期、崩漏等疾病辨证论治。尤昭玲教授首次将中医辅助试管助孕分为“三期三法”论治[25],降调期、促排期、移植后期(包括着床期、妊娠期),法以中药汤剂、药膳、穴位敷贴。

降调期以“降而勿过,调而勿动”为原则[26],予以降调方配合降调煲协助GnRH-a达到卵泡同步发育的目的,获得最佳降调效果,切勿使用活血动血之药物。降调方以党参、黄芪、白术、甘草、绞股蓝补脾益气,石斛、白芍、百合、首乌藤滋阴凉血,葛根生津兼升阳,菊花、煅珍珠母平肝,全方静中有动,升中有降。

促排期以“促而勿多”为原则,予以促排方协助促卵泡素促进卵泡同步生长,获得最佳的卵子数量和质量,有研究表明卵细胞的生长发育及成熟排出与肾精之肾衰密切相关[27],该期常以补肾为法。促排方以五子衍宗丸为主方,旨在补肾益精,去除方中酸敛之五味子、通利之车前子,加入温补之沙苑子,生地黄、熟地黄、桑椹、玉竹、百合、莲子、酒黄精等养阴生津之品,配合补骨脂、巴戟天补肾助阳,三七花使补而不滞,甘草调和诸药,尤昭玲教授认为大量滋阴之品有助于卵泡液的充实,补肾之品有助于卵泡的长大[28]。

移植后期以“纳胎论”为指导,着床期予以着床方及着床煲健脾养血、补肾为辅,使胞宫开窗纳胎-摄胎,帮助胚胎着床,妊娠期予以安胎方补肾固胎为主、健脾为辅,使胎元稳固,胎气充沛。正如尤昭玲教授常言:“脾主安营在前,肾主扎寨在后。”着床方以党参、黄芪、白术、甘草、人参叶等健脾益气生血,葛根、白芍滋阴生津,桑寄生、续断补肝肾,脾主肾辅;安胎方以桑寄生、续断、墨旱莲补肝肾安胎,党参、白术、黄芪等补脾益气安胎,配合三七花、桑叶等调畅气机,肾主脾辅,其中安胎方以“一根两山一叶”,即苎麻根、山药、山茱萸、桑叶,为核心配伍[29]。

对于PCOS合并其他疾病行试管患者的调理,以进周前疗他疾、进周后“三期三法”为指导。合并IUA者,若无须手术的患者,进周前养膜防粘为主,常选用党参-黄芪补脾益气、白芍-百合滋阴养血、两面针-瓦楞子化瘀通络;若须手术者,先累计胚胎后再进行手术,术前予以花类药清解胞宫瘀毒,清中有补,为手术提供最佳宫腔环境,术后继续予以养膜防粘,为移植提供条件,手术复查通过后尽快移植胚胎,防止再次粘连陷入恶性循环。合并输卵管积水者,尤昭玲教授认为此属于中医“肠覃”范畴[30],若少量积水者,中药汤剂以消炎逐水为主,常用白芷-皂角刺、赤小豆-薏苡仁等药对;若须手术者,以护卵防衰为主,兼具解毒,术后常于方中加用益肾之品。合并子宫内膜异位者,尤昭玲教授认为此为血瘕,而非癥瘕,进周前需要用虫类嗜血之品[31],嗜血消瘕,常用水蛭-虻虫药对,配合酸敛之品如金樱子-石榴皮药对。对于需要降调缩小瘤体者,切记在降调期勿动血耗血,用药以平为主。合并假腔者,若无宫腔积液、内膜息肉、囊性增生,收敛之品缩小腔的大小为主,减少子宫破裂风险,若有宫腔积液、内膜息肉、囊性增生,以消炎解毒调理宫腔环境为主,常用山茱萸-金樱子、月季花-玳玳花、板蓝根-两面针等药对。合并先天性子宫畸形,此类患者心理压力较大,进周前须疏肝解郁、条畅情志,减少心理因素对于IVF-ET过程的影响,常以酸枣仁-龙眼肉/珍珠母药对养血安神。

3 验案举隅

某,女,31岁,已婚,因胚胎移植失败后要求调理就诊。2020年9月6日初诊。G2P0A2(怀孕2次,生产0次,流产2次),7 d/30～90 d,末次月经:2020年5月。月经量色正常、少血块、无痛经。患者2019年11月于中信湘雅医院行第三代辅助生殖技术,拮抗剂方案进周,取卵22枚,发生轻度卵巢刺激症状,配成10枚,后养成3枚囊胚。2020年6月25日人工周期进周移植1枚囊胚,后定期检查发现胚胎停止发育,遂于2020年7月25日行宫腔镜下清宫手术,术后至初诊时暂未月经来潮。既往史:2017年4月孕38+4周顺产时宫内缺氧产下死胎。初诊时患者暂未月经来潮,遂完善经阴道TVCD-4D:内膜厚7 mm、不清不均匀不平整,片状缺失;子宫前壁中上段可见大小约16×9 mm、14×2.3 mm的条状低回声带;双侧宫角距离24 mm;子宫肌层结合带宽3.8 mm及整体回声不均匀,子宫内膜血流1级(1支)、未见蠕动,双侧子宫动脉阻力指数>0.8;双侧卵巢多囊卵巢形态学(Polycystic Ovarian Morphology,PCOM),右侧混合回声包块23×16 mm。超声提示:1)双侧卵巢多囊样改变;2)宫腔粘连;3)右黄体囊肿。建议方案:PCOS患者,清宫后宫腔中度以上粘连,且试管所剩胚胎数量少于3次移植的机会,所以建议患者再次进周取卵,后行IUA分离手术,再行胚胎移植。处理意见:1)忌发物、测量基础体温、确定已避孕,请避孕,建议尽快和试管医生对接取卵方案+患者夫妻双方无明显遗传性疾病建议行第一代辅助生殖技术;2)宫腔粘连2号方加减×14剂(每日1剂、分2次温服),处方:黄芪15 g、山药15 g、莲子15 g、续断15 g、瓦楞子15 g、党参10 g、萆薢10 g、两面针10 g、板蓝根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪莲花5 g、甘草5 g、土贝母10 g、土茯苓10 g、泽兰10 g、盐泽泻10 g;3)暖巢煲3个(7 d吃1个)。

2020年10月20日二诊。末次月经:2020年10月18日至今。月经量少、少血块、轻微痛经。患者于2020年10月4日改行第一代试管,拮抗剂方案取卵14枚,配成8枚冻胚。建议方案:患者试管余8枚一代冻胚及2枚三代囊胚,可以行IUA分离手术,术后积极行胚胎移植,且中医药全程伴调。处理意见:1)忌发物、测量基础体温、确定已避孕、请避孕,建议尽快和手术医生对接+术后定期复查经阴道TVCD-4D;2)宫腔粘连2号方×21剂(每日1剂、分2次温服、手术当天不吃药),处方:黄芪15 g、山药15 g、莲子15 g、续断15 g、瓦楞子15 g、党参10 g、萆薢10 g、两面针10 g、板蓝根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪莲花5 g、甘草5 g、白芍10 g;3)养膜煲3个(10 d吃1个);4)养膜膏1盒(1片/次,2次/d)。

2020年12月27日三诊。末次月经:2020年12月22日。月经量尚可、多血块、无痛经。患者于2020年10月26日在宫腔镜下行IUA分离手术+支架植入。并且预计下次月经来潮后取支架。患者术后未按照规定时间复查经阴道TVCD-4D。建议方案:患者中度以上粘连,术后未复查,建议本次月经后期D20复查后决定是否取支架,若未达标就取支架手术的临床获益率低。处理意见:1)忌发物、测量基础体温、确定已避孕、请避孕,D20完善经阴道TVCD-4D;2)宫腔粘连2号方×14剂(每日1剂、分2次温服、手术当天不吃药),处方:黄芪15 g、山药15 g、莲子15 g、续断15 g、瓦楞子15 g、党参10 g、萆薢10 g、两面针10 g、板蓝根10 g、百合10 g、三七花10 g、雪莲花5 g、甘草5 g、白芍10 g。

2021年1月18日四诊。末次月经:2020年12月22日。月经量尚可、少血块、无痛经。患者携带四维超声:内膜9 mm、欠清欠均匀欠佳、未见明显粘连带,双侧宫角距离25 mm;子宫肌层结合带及整体回声欠均匀,子宫内膜血流1级(2支)、未见蠕动,双侧子宫动脉阻力指数<0.8。经评估达标取支架的标准。患者强烈要求开移植药物。建议方案:与手术医生对接取支架方案,与试管医生对接移植方案,尽快移植。处理意见:1)忌发物、测量基础体温、确定已避孕、请避孕,D20完善经阴道TVCD-4D;2)VF-安胎方×10剂(移植当天开始吃),处方:党参10 g、黄芪10 g、白术10 g、甘草10 g、山药10 g、人参叶10 g、胎菊花5 g、葛根10 g、百合10 g、莲子10 g、紫苏梗10 g、白芍10 g、桑寄生10 g、续断10 g。3)着床煲2个(若移植囊胚在移植的第2、5天吃;若移植冻胚在移植的第2、7天吃)。

2021年3月31日五诊。末次月经:2021年2月23日。患者于2021年3月10日人工周期移植一枚囊胚,现移植第21天,血检阳性,患者无阴道流血,但偶有小腹疼痛不适,要求保胎。建议方案:既往不良妊娠病史,且IUA术后胚胎移植患者,属于高危人群,建议住院保胎。处理意见:1)忌发物,禁止4个动作(不登高、不提重物、不急刹车、不疾步快走),定期复查,若有腹痛及阴道流血建议就近医院住院。2)安胎方×10剂(每日1剂,分2次温服),处方:党参10 g、黄芪10 g、白术10 g、甘草10 g、山药10 g、桑寄生10 g、续断10 g、紫苏梗10 g、陈皮10 g、莲须10 g、白芍10 g、苎麻根10 g、桑叶10 g、石莲子10 g、墨旱莲10 g。3)养胎煲2个(10 d服1个)。

2022年5月电话随诊,该患者于2021年11月28日顺产1活男婴。

4 总结

PCOS是临床常见病、多发病。对于无孕求的患者,PCOS引发的月经不调为其所苦,尤昭玲教授提出此类患者需要治疗的3种情况:超过2个月未月经来潮需催经,一次月经淋漓超过15 d需要止血,1个月内月经来潮2次须调经。对于有孕求的患者,若未行试管,月经正常者以“尤氏四期助孕法”助孕,月经后期者以“来曲唑促排”助孕;若欲行试管者,根据有无并发症,选择最佳方案,中医全程伴调,减少不良妊娠、提高着床率、保障妊娠率。多囊卵巢患者借助辅助生殖技术助孕的过程中,需要中西医共同维护女性生殖健康。

利益冲突声明:无。