肾与心力衰竭相关性的研究进展

崔健昆 黄喜春 邵彦祺 杨一言 梅远婷 王健莹

(1 黑龙江中医药大学附属第一医院,哈尔滨,150040; 2 黑龙江中医药大学,哈尔滨,150040)

心力衰竭简称心衰,是一种常见疾病状态,具有高发病率和死亡率,是全球普遍关注的健康问题[1]。中医将心衰归为“心悸”“喘证”范畴,认为其病位在心,与其他脏腑相关,表现为心悸、气喘、水肿等。心肾密切相关,肾的生理功能和病理变化在心衰的发生、发展中起着重要作用,从肾论治心衰往往能取得显著疗效[2]。此外,《伤寒论》少阴病篇重点描述了心衰病因病机,《金匮要略》所载少阴病心水之身重少气、不得卧,也与心衰呼吸困难、水肿等症状高度相似,皆证实了肾与心衰的联系[3]。因此,本文结合中西医理论,从肾的生理功能、病理变化及肾功能损伤3个方面,探讨肾与心力衰竭的相关性,梳理心力衰竭的病机,为临床诊疗提供新思路。

1 肾与心的生理联系

心肾联系是肾与心衰联系的前提,是中医整体观的体现,涵盖了藏象、阴阳、五行、水火、气机升降等理论,是物质、功能的互根互用,生理方面概括为“心肾相交”[4],主要包括以下几方面。

1.1 经络互通 中医学认为,经络具有联系脏腑、运行气血、沟通内外的作用,是人体脏腑组织相互作用的结构基础。《针灸大成》曰:“肾足少阴之脉……其支者,从肺出,络心注胸中。”指出肾经循行过心,心、肾通过足少阴经直接联系,二者经络相连,气机互通,为彼此交互作用提供基础通道[5]。此外,《黄帝内经·素问·骨空论篇》中记载心肾以督脉为支干间接联系,有“督脉,循行始于少腹,络脉分支并行足太阳经,贯通脊柱连属肾脏;另一分支,直上小腹,过脐通心脏”之意[6]。督脉属“阳脉之海”,统领一身阳气,心肾以督脉为系带,得阳气温煦,发挥正常生理功能。任脉为“阴脉之海”,调节全身阴经气血,与督脉同源。腹为阴,背为阳,督脉走向与背俞穴并行,任脉循行过腹募穴,俞募又为脏腑精气结聚之处,故任督相互为用、不可分割,协同维持阴阳气血平衡[7]。所以心肾也可通过任督相互为用的功能间接联系。再者心阳有源下合肾阳,肾阴有本上滋心阴,想必也有任督之功。

1.2 水火既济 《难经·三十一难》注:“上焦者,在心下……下焦者,当膀胱下口。”心居上位,性炎上,属火;肾居下位,性润下,属水。《周易·既济卦》载:“离下坎上,既济,亨”。离对火,坎应水,下单卦为离,上单卦为坎,表示火趋下行、水趋上行,二者交融,水火既济[8]。医易同源,对应人体离卦为心、坎卦为肾,故心火须下合肾阳以温肾,使肾水不寒,肾水须上并心阴以滋心,使心火不亢,水火升降协调,阴阳自我平衡[9]。

1.3 精神互用 医家言,心主血脉而藏神,肾主蛰,封藏之本,能藏精,神能驭气控精,精能化血化神,精神互用,则气畅血行、阴阳调和[10]。肾藏精,精舍志,肾在志为恐,表现为人体对外界环境刺激的应答,其惊恐程度与肾精是否充足密切相关,肾精充足则惊恐有度,反之惊恐失度,即肾是精神活动中不可缺少的一环[11]。《黄帝内经·素问·生气通天论篇》曰:“阴平阳秘,精神乃治。”张介宾对其解释为,精为阴所生,神为阳之化,阴分属精,阳分属神,故阴平阳秘,精神乃治。而古人所言“精神内守”，“精神”一词也偏指心神、肾精[12]。所以精内守于脏腑，属阴；神外现于机体，属阳。就心肾而言，应是心神属阳、肾精属阴，故心肾相交，精神互用，阴平阳秘。

1.4 君相安位 “君火以明”“相火以位”最早载于《黄帝内经·素问·天元纪大论篇》,起初只是对运气学说的解读,在后世发展过程中,逐渐延伸至脏腑生理病理层面[13]。元代朱震亨将君相之火与心肾相联系,认为相火为“天火”,属先天之火,是人的自然本性,起源于肾,是生命活动的根源。君火为“人火”,属后天之火,是人体对外界活动的应答,是“心主神志”的体现[14]。君火居上属心,如日照当空,主宰神明,镇摄下位,故以清明、灵动为要;相火位下属肾,为水中之火,兼并阳动、阴守之性,蛰守本位不妄动。故君相安位,周身平和。

2 肾与心衰的病理联系

心衰属本虚标实证,本虚以心气虚为主,继损及心阴、心阳,标实有水饮、瘀血等。《黄帝内经·灵枢·经脉》云:“是动则病……喝喝而喘。”提示肾之异变会表现出心衰症状。周仲瑛教授也在心衰临证中强调脏腑整体观尤以心肾最为重要,提出温养心肾,活血通脉治法,旨在心肾同治,育阴助阳,血行而水利、饮化[15]。现以心肾联系为基点,结合心衰病机特点,从肾的生理功能和病理变化探讨肾与心衰的病理联系。

2.1 肾的生理功能与心衰的关系 《黄帝内经·素问·逆调论篇》曰:“……卧则喘者,是水气之客也。”肾者主水,调水液,分清浊,一方面调控各脏腑之气输布水液,濡养机体;另一方面对脏腑产生的浊液重新处理,再分清浊。清者经脾运化重转周身,参与水液代谢;浊者下输膀胱,气化转为尿液排出体外[16]。肾生理功能正常,则水液正常输布、排泄。若失主水,则水湿贮留酿邪成患,上犯损及心阳。上焦阳气虚衰,镇慑无权,下焦水气乘邪上冲,当见苓桂术甘汤证所述“心下逆满,气上冲胸,起则头眩”[17]。肾主纳气,为气之根,人体呼吸之气不单由肺所主,还依托于肾之摄纳[18]。《仁斋直指方论》明确了肾与喘证的联系,认为实邪久伏伤及心肺,使上焦不通、气道阻塞,致真元衰微,摄纳无权,气浮逆而上发喘。提出临床辨病“既知气出于肺,又知气纳于肾”的观点。而肾失摄纳所致咳喘、身动而喘、呼吸困难等症状,正是心衰临床常见表现。

2.2 肾的病理变化与心衰的关系

2.2.1 肾气亏虚与心衰 肾气由肾精所化,具有推动人体生长发育,影响脏腑盛衰的作用。《黄帝内经·素问·上古天真论篇》记载,女子五七“面始焦,发始堕”,七七有“形坏无子”;男子五八“发堕齿槁”,八八“肾脏衰,形体极”。提示随着年龄增长,肾气、肾精耗损,机体会逐渐出现脏腑衰退的情况,与心衰好发老年人相符[19]。诸家认为心气不足为心衰起点[20],老人或素体虚弱者,先天之气不足,气血乏源,心失所养,心气虚弱,心神无所依,见心悸、失眠。气行促血运,心气不足则血运不行,脉道瘀阻,当见气虚兼血瘀之象。瘀血停络,又会阻滞气机,上焦气机不畅,见胸闷、气短;下焦气化失常,水液积聚,上犯于心,发为心悸,喘息等。

2.2.2 肾阴亏虚与心衰 肾阴由肾气所分,为一身阴气之本,“五脏之阴气,非此不能滋”[21]。肾气久虚损及肾阴,肾阴不足,脏腑失于滋养,营血乏源,不能遍行周身,以致脉道涩结、心脉闭阻,轻者胸闷、胸痛,重者胸痛彻背、背痛彻心。《外经微言》载:“水润心,固是水火之既济……心无水养,则心君不安。”心阴不足,无以敛约阳气,心火独亢于上,灼扰心神,加之心火愈旺,肾水畏焚,不能上济于心,继助心火妄动,致心烦,不眠,头晕等。又以相火禀命于君火,君火恣肆,则相火离位,百病始矣[22]。

2.2.3 肾阳亏虚与心衰 肾阳亦由肾气所分,为一身阳气之本,“五脏之阳气,非此不能发”[23]。一则久病气损及阳,肾阳虚衰,脏腑失其温煦,致心阳不振;二则肾阳不足,气化失司,水饮上凌于心,愈损心阳;三则心肾阳气俱衰,气血无以温煦、推动,滞涩不行,久而成瘀,闭塞心脉,或血不利则为水[24],瘀血阻滞气机,水液不行,积聚于心;四则阳气虚衰,阴寒之邪伺机而入,凝滞心脉。

3 肾功能损伤与心衰的相互作用

心衰和肾功能损伤是临床常见的共存问题[25]。调查发现,心衰伴肾功能损伤与肾功能未受损患者比较,临床结局较差(需要心肺复苏、机械通气、转重症监护),住院时间长、死亡率更高。心脏与肾脏之间存在双向互作关系,一个器官损伤会诱导另一器官功能障碍。肾脏是影响心衰的重要器官,肾功能损伤可通过神经激素系统,腹内压和静脉充血,炎症介质,氧化应激及尿毒症毒素等相互作用影响心衰病理进程[26]。

3.1 神经激素系统 血流动力学是心衰病理的基础。一方面,肾功能损伤,交感神经系统(Sympathetic Nervous System,SNS)激活,肾交感神经在肾缺血和再灌注期间活动性增强,诱导血浆中去甲肾上腺素浓度升高,致使心肌细胞耗氧量增加、心肌细胞死亡,诱发心衰[27]。另一方面,肾血流量减少,SNS激活、血管收缩;肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS)激活,循环中肾素分泌增多,促使血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)过度生成。而较高浓度的AngⅡ既直接诱导心肌细胞肥大、凋亡,又引起血管收缩和水钠潴留,致使心脏前、后负荷显著增加。此外,AngⅡ还刺激醛固酮过量产生。醛固酮不仅引起水钠潴留,增加细胞外液容量,还与AngⅡ共同刺激成纤维细胞生长和胶原蛋白合成,促使心脏纤维化,导致心脏病理化[28]。

3.2 腹内压和静脉充血 RAAS与SNS激活导致的水钠潴留会引起腹内压升高和静脉充血。腹内压升高时通过以下途径影响心功能:1)直接压迫下腔静脉,减少回心血流量;2)引起胸内压升高,进而减少上、下腔静脉回心血流量;3)升高胸内压直接压迫心脏,引起后负荷增高,心输出量下降。而血容量增加,尤其是静脉充血时,发生容量超负荷,引起心肌肿胀,心肌收缩力和舒张顺应性下降,诱发室性心律失常。心肌肿胀又进一步刺激细胞外基质的胶原酶表达,加重心肌细胞损伤[29]。

3.3 氧化应激 氧化应激指氧化-抗氧化系统失衡,机体活性氧产生过多或清除减少,引起细胞氧化损伤的反应。发生缺血事件时,氧气消耗妨碍线粒体功能,导致再灌注期间活性氧的生成,当活性氧超过机体的抗氧化作用时,发生氧化应激,引起细胞损伤、内皮功能障碍和动脉粥样硬化[30]。肾脏激活氧化应激反应,同样会影响心脏。研究发现,随着肾功能损伤程度增加,氧化应激标志物也会逐渐积累,即氧化反应增强,抗氧化能力减弱[31]。对于心衰和肾功能不全患者来说,RAAS和SNS激活也在氧化应激中起着重要作用,其产生的AngⅡ能刺激分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞、平滑肌细胞上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶,使活性氧过量生成,加重心脏、肾脏损伤程度[32]。

3.4 炎症介质 心力衰竭和慢性肾脏病都属于慢性炎症加剧的状态,在RAAS和SNS激活、静脉充血、缺血及氧化应激条件下,炎症介质释放,如肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1(Interleukin 1,IL-1)和白细胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)。这些细胞因子对心脏、肾脏及其终末器官的结构与功能损伤具有直接生物学效应,过度累积可引起病理性纤维化和内皮损伤,导致肾血管收缩及心功能不全[33]。而炎症介质又可通过信号通路介导作用游离于受损的心肾组织之间,形成恶性循环[34]。

3.5 尿毒症毒素 肾功能衰竭的特征之一为机体尿毒素的堆积。研究发现,尿毒症毒素积累会导致心血管毒性,引起病理性心肌重塑和功能障碍[35]。现阶段关注较多的尿毒症毒素有硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚,其中硫酸对甲酚可诱导细胞凋亡,引起细胞间质、血管纤维化和左心室舒张功能降低;硫酸吲哚酚能刺激肾脏和心脏发生氧化应激,加速心肾组织纤维化。即硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚都能引发血管炎症、内皮功能障碍和动脉粥样硬化,加重心肾功能障碍[36]。

4 小结与展望

综上所述,肾与心力衰竭密切相关,主要表现在2个方面。生理上,肾、心存在经络互通、水火既济、精神互用、君相安位的特性,认为肾与心衰具有联系基础。病理上,肾的生理功能、病理变化及肾功能损伤,通过中西医不同发病机制影响心衰的病理进程。提示今后心衰临床防治中,应当注意肾的生理病理变化,注重“治未病”思想,做到疾病统筹兼顾。本文不足之处在于未进行大量临床验证提供充分的循证依据,故后续研究当解决此方面问题。