关于运动干预改善阿尔茨海默病认知功能的研究概况

曾思雅 刘悦文 于幸 黄雨琦

（上海健康医学院 上海 201318）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病之一[1]。这种病因未明的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、计算能力受损、视空间技能受损的执行功能障碍以及人格与行为的改变等为特征，患者的主观认知水平将逐渐下降。该疾病严重时可能危害患者的生命健康[2]。此外，AD 的发病机制复杂，且具体发病机制不明确。目前针对AD 采取的主要治疗方式是药物治疗。药物治疗的疗效是不可否认的，但还没有明确的证据表明停药后AD 会有进展。药物治疗的高成本与不良反应也令患者感到困扰。另一方面，越来越多的证据表明，运动干预对认知能力有益。运动干预可增强脑部血液循环、延缓大脑萎缩、促进神经细胞和突触的发生、发展，也能增加血容量并促进毛细血管分化[3]，并且对脑源性神经营养因子起表达调控作用[4]。本文将介绍运动干预在AD 病程中的积极作用与应用。

1 运动干预对AD 患者的积极影响

关于运动干预对AD 患者认知水平的积极影响，国内外均有很多meta 分析结果与研究结论可以证明。Pisani 等[5]对19 项RCT（随机对照试验）进行了随机效应meta 分析，结果显示体育锻炼提高了AD 和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）组的简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）分数。有氧运动如自行车骑行可以提高大脑血流屏障的神经末梢生长因子水平、刺激神经发生、增加毛细血管密度和脑血流量、延缓大脑衰退[6]。另外，运动也可促进网络循环后脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的增加[7]，这表明锻炼可通过调节BDNF 数量来增强神经元可塑性，进而改善认知。国内学者也有开展相关研究并取得了积极成果。但是也有研究结果并非如此，如Agüera 等[7]的综述中列举的大多数研究并没有显示出体育锻炼对AD 潜在患者或AD 患者的认知功能及大脑结构功能变化的积极影响。消极的结果可能与试验的设计或规模有关，得出的结论也多是间接结论，因此说服力稍显不足。建议今后的研究扩大试验规模，比如由多个机构或医院整合资源开展联合试验；并且在开展研究时明确指向AD，让研究结论紧扣AD。但宏观来看，大量试验与系统评价都显示出运动干预对AD 患者认知功能有积极影响。

2 运动干预的类型

目前，运动干预是一种较为新兴的AD 干预手段，并且也是一种低风险的干预措施，但是也存在一定的安全隐患，更何况运动干预的标准策略并不一致，不同患者的需求也有所区别。所以了解不同类型的运动干预是十分有必要的。

2.1 认知训练

AD 的主要表现就是认知能力的下降，认知训练对于AD 患者而言是非常重要的，其包括认知训练（cognitive training，CT）、认知刺激（cognitive stimulation，CS）和认知康复（cognitive rehabilitation，CR），它们的区别主要在于训练任务的内容与完成标准不同。CT 侧重于完成标准任务，而CS 一般没有严格标准，而CR 的目的性较强。认知训练的方法多种多样，如记忆训练、算数训练、阅读训练等。有多项研究和分析已证明认知训练对于AD 患者认知能力的积极影响。王雪梅等[8]针对计算机化认知训练对MCI 患者的干预效果的随机对照试验开展了meta 分析，并取得了积极的结果。在目前的临床应用之外，我们也要关注认知训练的先进方法，比如与新兴技术（例如虚拟现实）的结合应用。总之，对于AD患者而言，认知训练是有益处的，可以提高认知水平，增强日常生活能力。

2.2 体力训练

流行病学、横断面和RCT 等研究证实，体育锻炼（如有氧运动和阻力训练）与认知下降的风险降低有关。有氧运动主要是通过改善脑功能来使受训者受益。Epperly等[9]将一家疗养院的AD 患者分为2 组，让其中一组患者接受定期定量的多种类运动组合训练，12 个月后的调查结果表明，该组患者日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）的综合数值结果的下降幅度比另一组患者（只接受常规护理）低三分之二，这说明适当的运动训练可有效延缓AD 患者日常生活能力的持续性恶化。除了有氧运动，阻力训练针对认知障碍者的神经保护作用也在研究中得以体现[10]。并且有研究表明运动负荷与海马体积的变化以及额叶皮质厚度呈正相关。体力训练也可以作为一种增强认知的方法，但与基于有氧运动的训练不同，体力训练的机制主要集中在影响神经功能的生物标志物上，例如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和血清高半胱氨酸、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等。许多研究都测试了包括抵抗和平衡训练练习在内的一系列锻炼程序，但由于研究设计的区别以及认知水平的评估方法不一，所以研究结果有时可能不尽如人意。总的来讲，在近几年的系统评价及临床开展的试验中，有关运动干预的积极效果已经广受认可

2.3 结合训练

认知和体育锻炼联合作用的研究正在不断进行。一些研究报道，一些认知功能障碍患者会发生认知功能和运动功能均下降的情况，从而导致患者双重任务处理能力下降[11]，即无法兼顾运动任务与认知方面的任务。所以，对患者来说，将认知和体育锻炼相结合可能更为有效。

将体育锻炼与认知相关的活动（如虚拟现实等）相结合是结合训练的典型表现。一方面，结合训练在进行体育活动时也可以为AD 患者提供认知刺激。彭喻等[12]将收治的指标适宜的AD 患者分为2 组，对照组在常规治疗以外又给予了音乐治疗，观察组则结合了音乐治疗与适量的有氧运动。经过一段时间的治疗后，2 组的认知功能MMSE 及AD 评估量表认知分量表（ADAS-cog）评分结果均显示观察组优于对照组。由此可看出结合训练在改善认知功能上的优越性。另一方面，交互式的身体和认知锻炼系统（iPACES）可促使神经活动，由此通过神经锻炼来改善认知水平。Schwarck 等[13]利用纵向研究分析了20 周双重任务训练的效果，结果表明其对认知能力受损样本的身体和认知健康具有积极影响。此外，富有乐趣的训练可以使老年人获得更好的参与度，故激励老年人参加长期锻炼通常是一项挑战。但是，应该注意的是，当认知和体育锻炼分别而不是同时或交互地参加时，与单独训练相比，联合训练没有明显的益处。另一方面，活动量很重要。一项RCT 对参加家庭心理活动加上基于班级的12 周体育锻炼并根据运动干预类型（心理活动如密集型计算机或教育DVD、体育活动如有氧运动或伸展和调理）随机分为不同组的参与者展开研究，结果表明，所有4 个随机分组之间均无显著差异[14]，这表明运动的数量和强度比活动的类型更为重要。对于结合训练而言，目前已有大量临床试验显示出积极结果，但在实际运用时，应当注意运动干预与认知训练的合理结合，让两种训练方式的优势都得到充分地发挥。

3 运动干预的其他影响因素

除了锻炼的类型外，运动干预的开展条件和参与者的自身生理条件都对运动干预的效果有一定影响。

一方面，运动干预开展时的客观条件对认知能力的提升有一定影响。比如患者家属的对运动干预的态度。Chong 等[15]就AD 患者家属对运动干预的态度展开了长期调查，结果表明，亲属的认可程度与运动干预效果呈正相关。除此以外，运动干预的持续性对提高认知能力很重要。Witkowska-Plusa[16]分析了19 名年龄在76～91岁的患者（14 名女性，5 名男性）的认知能力评估量表，这些患者因为感染风险而被强制隔离1 年，因此造成了康复中断，分析结果显示这些患者的认知水平与日常生活能力均下降。实践证明，长期训练可以有效地提高患者在执行功能等认知任务上的表现及长期记忆和注意力，并通过改善心肺功能，增加脑血流量和海马体积，刺激神经营养因子的产生，从而对脑功能产生积极影响[6]。

患者自身的各方面条件也影响着AD 病程，进而对运动干预有所影响。Jensen 等[17]对200 名轻度AD 患者展开了运动研究。参与者在认知、神经精神和身体测量方面都有所改善。在这些参与患者中进行的流行病学研究表明，运动在更大程度上保留了ε4基因携带者的认知和身体能力。也就是说，患者的基因型对运动干预有一定影响。性别的差异也在AD 的病程上有所体现，Udeh-Momoh 等[18]在综述中讨论了AD 神经病理负担中有关性别差异的证据，强调了AD 病程可能存在的性别依赖性差异影响。此外，患者固有认知水平也影响着病程。受教育程度较高的人具有更稳定的功能网络[19]。总的来讲，运动干预的效果与患者所处环境及患者本身条件都有关系。

4 展望

AD 是最常见的神经退行性疾病之一，影响着全世界的老年人。体育锻炼作为一种有益的非药物治疗策略，可以帮助对抗AD 患者认知能力下降。它可以缓解药物治疗带来的经济负担，也可以改善患者的日常生活，延缓与AD 相关的认知衰退。针对目前存在的临床问题，相关的科研人员可以进一步开展研究，对运动干预的作用机理与疗效与治疗时机进行更精细化的考量，或者对有意接受运动干预的患者开展队列研究。在人口老龄化的大潮中，运动干预有望为老人群体尤其是其中的AD患者提供帮助。