千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减联合胸腺法新治疗老年重症肺炎临床观察※

谢 云 高 娇 任 茂 王天轶△

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院呼吸与危重症医学科,河北 石家庄 050082;2.中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院中医科,河北 石家庄 050082)

重症肺炎是临床常见的呼吸系统危急重症,除常见的呼吸系统症状外,并发症也较多,易损害神经、血液、泌尿系统等,发生多器官功能障碍、低氧血症或呼吸衰竭等,治疗难度大,病死率高。而老年人由于多合并多种慢性消耗性疾病及免疫功能低下,是重症肺炎的高发人群,且发病率随着年龄的增加而增高,预后也较差[1],是导致老年人死亡率较高的疾病。目前,足量抗生素持续规律性治疗、机械通气配合营养支持、氧疗、对症治疗等是重症肺炎的常规治疗方案,虽可一定程度上改善患者症状,但重症肺炎老年患者病情复杂多变,且随着抗生素的滥用,细菌耐药问题日趋突出,因此总体疗效有待进一步提高[2]。近年来临床越来越重视中医药在重症肺炎中的应用,其具有多靶点、多途径及标本兼治的特点,治疗重症肺炎能有效减少细菌耐药的发生,改善预后,减少严重并发症,降低死亡率[3]。因此,本研究采用千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减联合胸腺法新治疗老年重症肺炎48例,并与胸腺法新治疗48例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年1月至2022年1月我院呼吸与危重症医学科收治的老年重症肺炎患者96例,按照随机数字表法分为2组。治疗组48例,男29例,女19例;年龄61～80岁,平均(73.47±4.38)岁;病程1～7天,平均(3.78±1.60)天。对照组48例,男26例,女22例;年龄60～80岁,平均 (71.23±6.16)岁;病程1～7天,平均(3.60±2.07)天。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断依据《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》中社区获得性重症肺炎的诊断标准[4]。中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则:第1辑》辨证为痰热壅肺证,辨证要点包括高热烦渴,咳喘气促,咯黄痰或带血,胸痛,伴小便短赤,大便秘结,舌红,苔黄或腻,脉滑数[5]。

1.2.2 纳入标准 符合以上中西医诊断标准;年龄≥60岁,≤80岁;有明确的机械通气指征[4];患者及家属均对本研究的目的和方案知晓,签署知情同意书,并经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2.3 排除标准 入院后72 h内死亡者;医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎者;全身严重感染者;对本研究所用药物过敏者;伴有肺栓塞、心力衰竭者;合并有其他呼吸系统疾病、造血系统疾病、急性脑血管疾病、恶性肿瘤、血液或自身免疫系统疾病者;精神疾病及意识障碍者;合并肝、肾等器官功能衰竭者。

1.3 治疗方法 所有患者入院后均依据《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[4]给予常规治疗,包括机械通气、持续吸氧、营养支持、抗感染、扩张支气管、解痉祛痰平喘、纠正酸碱平衡和水电解质紊乱等,并根据细菌培养结果调整抗生素。

1.3.1 对照组 予注射用胸腺法新(哈药集团生物工程有限公司,国药准字H20133153)1.6 mg,以1 mL注射用水溶解后马上皮下注射。每周2次,2次间隔3天。治疗1周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减。药物组成:芦根40 g,冬瓜仁15 g,薏苡仁20 g,桃仁15 g,麻黄6 g,杏仁9 g,生石膏15 g,甘草6 g,生大黄(后下)6 g,牡丹皮、黄芩各12 g,黄芪20 g。日1剂,水煎取汁300 mL,分2次经胃管饲入或自服。连续治疗2周。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后以下指标变化:①临床肺部感染评分(CPIS)[4]。包括体温、氧合指数、血白细胞计数、气管分泌物及X线胸片共5项,每项根据严重程度记0、1、2分,总分0～10分,分数越高病情越严重。②急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)[6]。包括急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分3部分,理论最高分值为71分,分值越高病情越重。③实验室指标。包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原、白细胞计数。④动脉血气分析。包括动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数。⑤免疫指标。包括T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。⑥中医证候评分。将高热烦渴、咳喘气促、咯黄痰或带血、胸痛4项分为无、轻度、中度和重度,对应评分为0、2、4、6分[5]。

1.5 疗效标准 显效:治疗后患者肺部啰音、呼吸困难、咳嗽、咯痰及发热等临床症状明显好转,实验室理化指标恢复正常,胸部X线摄片显示肺部阴影消失或大部分消失;有效:治疗后患者各临床症状有所减轻,实验室理化指标明显改善,胸部X线摄片显示阴影减少;无效:治疗后患者上述临床症状、实验室理化指标及胸部X线摄片检查无明显改善或加重,甚至出现器官功能衰竭[5]。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率87.50%(42/48),对照组总有效率75.00%(36/48),治疗组总有效率高于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后CPIS、APACHEⅡ评分比较 治疗后,2组CPIS、APACHEⅡ评分均较本组治疗前降低,且治疗组均低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后CPIS、APACHEⅡ评分比较 分,

2.3 2组治疗前后实验室指标变化比较 治疗后,2组白细胞计数、CRP、降钙素原水平均较本组治疗前降低,且治疗组均低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后实验室指标变化比较

2.4 2组治疗前后血气指标变化比较 治疗后,2组PaO2、氧合指数水平均较本组治疗前升高(P<0.05),PaCO2均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗后治疗组PaO2、氧合指数水平均高于对照组(P<0.05),PaCO2低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血气指标比较

2.5 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较 治疗后,2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较本组治疗前升高(P<0.05),CD8+均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05),CD8+低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.6 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗后,2组高热烦渴、咳喘气促、咯黄痰或带血、胸痛评分及总分均较本组治疗前降低,且治疗组均低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

3 讨论

重症肺炎通常由普通肺炎转化而来,具有发病急、进展快和死亡率高的特点。其主要发病机制是患者呼吸道防御功能下降,肺部受到肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或溶血性链球菌等细菌感染,或因缺氧、酸中毒等,导致肺血管扩张,血管通透性增大,肺泡毛细血管内产生大量炎症细胞因子,引起“瀑布样”级联反应,造成肺组织炎性渗出和水肿,气道黏膜纤毛功能受损,咳嗽反射能力下降,继而导致呼吸困难、发热、咳嗽等症状,严重者可在短时间内出现意识障碍、惊厥、休克和肝、肾功能不全等。炎症反应是重症肺炎始动和进展的核心机制。重症肺炎患者通常需要机械通气治疗以改善呼吸功能,维持生命体征稳定。早期经验性使用抗生素治疗,并尽可能地选择广谱抗生素以控制肺部感染症状。但随着抗生素用药时间的推移,机体的耐药性也在增强,尤其是老年患者常合并基础疾病,平素使用抗生素的概率较高,抗生素滥用问题比较突出,因此更易产生细菌耐药而使治疗效果逐渐降低[7]。而长时间大量的应用广谱抗生素也会破坏肠道微生态平衡,降低患者免疫力,加剧重症肺炎病情[8],加之老年重症肺炎患者本身就免疫功能下降,且胸腺萎缩,严重影响胸腺激素的分泌,免疫力更低,使病情恶化[9]。因此,针对老年重症肺炎的治疗不仅要抗感染,还要提高患者免疫功能,防止病情恶化[10]。目前,免疫制剂疗法已逐渐应用于老年重症肺炎的辅助治疗,但选择何种免疫制剂尚未达成共识。

持续的炎症反应是重症肺炎的主要原因,而细胞免疫是机体抗感染的主要途径,T淋巴细胞是机体发挥细胞免疫防御的重要细胞成分。其中T淋巴细胞以CD3+为代表,可用于评估人体的细胞免疫功能;CD4+为辅助性T 细胞,具有协助体液免疫和细胞免疫的功能;CD8+为抑制性T细胞,具有杀伤靶细胞的功能;CD4+/CD8+能反映机体免疫功能状态。老年重症肺炎患者存在免疫功能紊乱,表现为CD3+、CD4+水平均降低,CD8+水平升高[11]。有研究显示,T淋巴细胞亚群对重症肺炎患者的预后具有较好预测效能,患者入院第1天T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+降低,存活患者入院第3天开始恢复,第7天呈明显升高趋势,而死亡患者入院第 3、7天无明显变化[12]。胸腺法新是一种由人工合成的免疫应答增强剂,由28个氨基酸组成,可通过促进T淋巴细胞的分化、发育及成熟和分泌干扰素γ等细胞因子,增加T淋巴细胞因子受体水平,激活CD4+而特异性地增强人体淋巴细胞反应,调节T淋巴细胞比例,诱导多种免疫反应,进而改善免疫抑制,还可有效抑制病毒复制,激活宿主免疫应答,广泛应用于感染性及免疫缺陷类疾病、肿瘤的治疗[13-15]。研究证实,注射用胸腺法新治疗重症肺炎可提高患者免疫功能,提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,抑制炎症反应,较单用呼吸机辅助通气合并抗菌药物治疗效果更好,且安全性高[16]。戴斌[17]研究证实,注射用胸腺法新能显著提高老年社区获得性重症肺炎患者的累积生存率,其作用机制可能与其促进胸腺内的骨髓干细胞刺激CD4+T淋巴细胞产生有关。

重症肺炎属中医学“肺炎咳喘”“风温肺热”等范畴。老年重症肺炎多由年老体弱,外邪侵入,伤及脏腑致病,病位在肺,并与脾、肾相关。其病机为老年人正气亏虚,肺卫不固,风热毒邪袭肺,入里化热,热邪熏蒸,炼液为痰,痰热互结,壅阻肺络,肺失宣发,以致咳喘。热邪不解,迁延难愈,则耗气伤阴,使病邪深入,出现内陷营血、热陷心包、邪陷正脱等变证。痰热壅肺证此时机体正气尚盛,抵抗力较强,如治疗及时,易祛邪外出。治宜清热化痰,宣肺平喘。方用千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减。千金苇茎汤可清肺化痰,化瘀排脓,麻杏石甘汤可辛凉宣泄,清肺平喘。方中芦根甘寒轻浮,善清肺化痰;冬瓜仁宣降肺气,清热化痰;薏苡仁甘淡微寒,上清肺热,下利水湿;桃仁活血逐瘀,可助消痈;生石膏清热泻火,除烦止渴,用于肺热喘咳、心烦口渴;麻黄宣肺平喘,解表祛邪;黄芩主清肺热,泻火解毒;“肺与大肠相表里”,肺热下移大肠,肠腑热结,腑气不通,加重肺失宣降,故加大黄泻热通腑,攻积滞、清湿热、泻火毒,使热邪从大肠而解;杏仁利胸降气,止咳祛痰,通便润肠,助大黄引热从大便岀;《内经》云“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”,老年重症肺炎患者正气不足,加之机械通气和各种抗生素的应用进一步损伤正气,故加黄芪益气养元,扶正祛邪,贯穿始终;牡丹皮清热凉血,活血化瘀止胸痛;甘草清热解毒,祛痰止咳,兼调和诸药。现代药理学研究表明,麻黄总生物碱、麻黄碱和伪麻黄碱等成分可缓解支气管痉挛,抑制过敏介质释放而发挥止咳平喘作用,能通过影响下丘脑体温调节中枢而退热,还有抗炎、抗病毒、调节血压等作用[18];黄芩具有广谱抗菌、抗病毒作用,能抑制炎症因子释放,增强机体免疫力,解热镇痛[19];杏仁能止咳平喘,抑制炎症因子释放,调节机体免疫[20];黄芪富含黄酮、多糖、皂苷、氨基酸、微量元素等多种活性成分,可促进巨噬细胞的吞噬功能,激发T淋巴细胞增殖,调节机体免疫,对重症肺炎炎症浸润及免疫失衡具有改善作用[21];生甘草水浸液具有较强的抗金黄色葡萄球菌的作用[22]。动物实验研究证实,麻杏石甘汤可通过抑制核因子κB信号通路而抑制重症肺炎大鼠血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β等炎症因子分泌,改善大鼠血气指标[23],还能抗流感病毒,减轻流感病毒肺部感染肺炎小鼠肺组织损伤[24]。此外,麻杏石甘汤还能调节邪热壅肺证小鼠肠道菌群结构,促进短链脂肪酸相关菌属丰度,诱导T淋巴细胞分化,参与免疫调控,抑制肺部炎症[25]。大黄素能减轻重症肺炎大鼠肺损伤,抑制炎症因子水平和炎症细胞数量,改善大鼠严重低氧血症,其机制可能与抑制活性氧簇(ROS)/硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3(NLRP3)通路有关[26]。鲜芦根水提物能增强免疫低下小鼠网状内皮系统的吞噬能力,增强自然杀伤细胞的活性[27]。网络药理学研究证实,苇茎汤中的豆甾醇、β- 谷甾醇、常春藤皂苷元等有效成分可通过调控p53信号通路、钙离子信号通路、环磷腺苷(cAMP)、IL-17信号通路等治疗急性肺损伤[28]。由此可见,千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减方具有多重药理作用。

本研究结果显示,治疗后,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05), CPIS、APACHEⅡ评分及各项中医证候评分和总分均低于对照组(P<0.05), 实验室检查白细胞计数、CRP、降钙素原水平低于对照组(P<0.05),PaO2、PaCO2、氧合指数改善优于对照组(P<0.05),T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05),CD8+低于对照组(P<0.05)。证实在胸腺法新治疗基础上联合中药千金苇茎汤合麻杏石甘汤加减方治疗老年重症肺炎患者能进一步提高治疗效果,改善临床症状,抑制炎症,提高机体免疫力,改善患者预后。