不同镇静深度对重度动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液细胞因子水平的影响

张 皓 豆欣蔓

1）兰州大学护理学院，甘肃 兰州 730010 2）兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030

镇静是重症医学的基石。近年来，随着对镇静认知的逐渐深入，认识到镇静治疗不仅是保证患者治疗的顺利进行，更重要的是要体现“重症治疗，器官保护为先”的治疗理念。所以，镇静深度应遵循因病种而异、因疾病程度而异的个体化目标导向性治疗。为此，本实验选择了重度动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者作为研究对象，明确不同镇静深度是否对脑脊液细胞因子产生影响，从而对脑功能起保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2022-04—2023-03 入住兰州大学第二医院神经重症科的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者作为研究对象，男42 例，女52 例，年龄（43±8.6）岁。纳入标准：（1）所有患者均行CT平扫诊断为蛛网膜下腔出血，CTA 证实为动脉瘤破裂所致；（2）所有患者均在发病48 h内行动脉瘤栓塞治疗。排除标准：（1）年龄＜18 岁或＞80 岁者；（2）合并高血压病、糖尿病、高脂血症、风湿免疫性疾病、慢性阻塞性肺部疾病；（3）既往有脑出血、脑梗死、脑血管畸形、烟雾病、动静脉漏、脑部占位性病变、脑血管淀粉样病变等。

1.2 方法所有患者根据HuntHess 分级分为4 组，即A 组（Ⅰ级18 例）、B 组（Ⅱ级15 例）、C 组（Ⅲ级16例）、D 组（Ⅳ～Ⅴ级38 例）。于患者发病后48 h 内行血管瘤栓塞术，术后第1天行腰穿术留取脑脊液检测细胞因子。D 组患者随后分为浅镇静组与深镇静组。镇静评估采用Richmond 躁动镇静评分（richmond agitation and sedation scale，RASS 评分）。浅镇静—2～0 分，深镇静—5～—3 分。D 组患者均在给予机械通气、脱水降颅压、尼莫地平持续泵入、保护性约束等治疗的基础上，每日行腰穿放血性脑脊液20～30 mL。D组患者在充分镇痛的基础上，给予镇静治疗，按镇静程度分为浅镇静组和深镇静组，镇静药物选用丙泊酚、咪哒唑仑、右美托咪啶。两亚组患者于第1、3、5天留取脑脊液行白介素-4（interleukin-4，IL-4）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）检测。镇痛评估采用重症监护疼痛观察工具（critical-care pain observation tool，CPOT）评估。

1.3 统计学分析应用SPSS 22.0 分析数据。计量资料使用Shapiro-Wilk 法（W检验）进行正态性检验。对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）描述，2 组间比较采用独立样本t检验，多组间两两比较采用LSD-t检验。等级变量之间相互关系采用Spearman 相关分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HuntHess分级与IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNFα相关性分析随着HuntHess分级的增加，术后第1天脑脊液IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 均明显增加，差异有统计学意义（P<0.05），而脑脊液中IL-4水平4组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1，提示部分细胞因子水平可提示病情严重程度。将IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 与HuntHess 分级之间进行spearman 相关性分析发现，四种细胞因子与HuntHess 分级均有相关性，相关系数分别为0.945、0.947、0.867、0.916，见表2。说明不同细胞因子对病情严重程度的提示作用由大到小分别为IL-8、IL-6、TNF-α、IL-10。

表1 4组间IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比较 （ng/L，±s）Table 1 Comparison of IL-4，IL-6，IL-8，IL-10 and TNF-α levels in the four groups （ng/L，±s）

组别A组（Ⅰ级）B组（Ⅱ级）C组（Ⅲ级）D组（Ⅳ～Ⅴ级）F值P值n 18 15 16 38 IL-4 2.32±0.32 2.36±0.35 2.41±0.25 2.34±0.30 0.333>0.05 IL-6 164±13 353±36 531±38 712±51 828.9<0.01 IL-8 223±21 303±27 507±32 834±61 965.8<0.01 IL-10 8.19±0.41 12.83±3.07 20.59±2.30 23.86±3.75 133.8<0.01 TNF-α 0.52±0.03 0.61±0.02 0.81±0.07 0.93±0.06 278.8<0.01

表2 HuntHess分级与IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平的Spearman相关分析Table 2 Spearman correlation analysis of HuntHess grades with IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels

2.2 深镇静组与浅镇静组第1、3、5 天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 比较本实验在充分镇痛的基础上，重度动脉瘤源性的蛛网膜下腔出血患者给予深镇静可以使IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平较浅镇静组明显下降，差异有统计学意义（P<0.01），见表3。

表3 深镇静组与浅镇静组第1、3、5天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比较 （ng/L，±s）Table 3 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels on days 1，3 and 5 between deep and light sedation groups （ng/L，±s）

表3 深镇静组与浅镇静组第1、3、5天IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平比较 （ng/L，±s）Table 3 Comparison of IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α levels on days 1，3 and 5 between deep and light sedation groups （ng/L，±s）

组别浅镇静组深镇静组t值P值n IL-6 1 727±51 3 5 3 5 3 5 3 5 19 899±32 808±28 IL-8 1 858±66 708±36 481±107 IL-10 1 24.1±4.1 10.5±1.0 7.9±0.7 TNF-α 1 0.95±0.05 1.28±0.19 0.95±0.11 19697±47-1.89>0.05 842±43 4.73<0.01 679±29-14.13<0.01 822±49-1.91>0.05 578±28-13.02<0.01 428±39-2.05<0.01 23.7±3.5-0.32>0.05 8.99±0.4-6.18<0.01 6.56±0.6-6.73<0.01 0.92±0.07-1.89>0.05 1.07±0.16-3.64<0.01 0.78±0.08-5.70<0.01

3 讨论

动脉瘤源性的蛛网膜下腔出血是神经危重病医学中常见危及生命的疾病，具有高致残性、高致死性［1-2］。原因是发病2 周内70%的患者出现皮层血管产生对舒张血管药物反应不佳的迟发性血管痉挛［3］，其中病死率高达30%，只有不到30%的幸存患者重返工作岗位［4］。其发生机制复杂，目前尚不完全明确。

推测可能致病机制：氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白和游离铁作为红细胞的崩解产物成为强烈致炎物质，通过产生氧自由基、超氧化物、过氧化氢等氧化级联反应使内皮细胞损伤，功能紊乱，血小板、白细胞、单核细胞发生黏附聚集，释放大量炎症介质［5-10］。炎症相关因子及与炎症密切相关的氧化应激通路等与迟发性血管痉挛过程密切相关［11］。基于上述发病机制，目前认为炎症级联反应是迟发性血管痉挛发生时的各种损伤途径的最终效应途径。所以脑脊液中炎性细胞因子、选择素家族分子、细胞间黏附分子及内皮素的水平反应颅内环境［12-15］，也可作为迟发性血管痉挛的标志，为迟发性血管痉挛的治疗提供新的靶点［16］。

本研究证实，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 水平随Hunt-Hess分级严重程度加重而增加，说明细胞因子水平的高低也可反映疾病的严重程度［17-19］。Il-6 IL-8、IL-10 是一类被认为与血管痉挛具有相关性的炎性介质［20-22］。环氧化酶（cyclooxygenase，COX）作为花生四烯酸代谢过程中的前列腺素合成的限速酶，被IL-6等炎性因子诱导呈增高表达趋势［23-24］，磷脂酶A2 水解细胞膜磷脂释放花生四烯酸，在COX 的催化下，生产前列腺素E2，后者与E 型前列腺素受体3结合，发挥收缩血管及血管重构作用。TNF-α 处于炎性反应的核心位置，可诱导其他炎症介质的产生［25-26］。TNF-α抑制蛋白C活性，促使血管内皮细胞产生组织因子，血栓形成，血管直径变小；同时因肌动蛋白收缩导致血管内皮形态变化。血管平滑肌因TNF-α与三磷酸肌醇受体结合而使其对儿茶酚胺等缩血管物质敏感性增高而发生痉挛［27］。因此脑脊液中炎性细胞因子浓度的显著提高，揭示了皮层上脑膜动脉管壁炎性反应的过度增强。由此推断，迟发性血管痉挛由管壁的炎症反应所致，过度的炎症反应参与了最初的细胞间及细胞内的信号转导及动脉管壁病理结构改变的全过程［28］。IL-4、IL-10 由单核细胞及活化的B 细胞产生，能抑制前炎症细胞因子产生，抑制T 细胞合成IL-6等促炎介质，使炎症反应处于动态平衡状态。但本实验结果证实IL-4 与HuntHess分级不相关，根据这个实验结果推测，蛛网膜下腔出血后诱发炎症反应，促炎与抗炎失衡，出现促炎细胞因子瀑布样释放，抗炎因子分泌不足，进一步加重了神经细胞的损伤。

另一个公认的发病机制为蛛网膜下腔出血使患者感受到突然的剧烈的闪电般的难以忍受的疼痛，机体出现强烈的交感神经兴奋，甚至出现交感风暴。究其原因是蛛网膜下腔出血的占位效应，对脑膜上的皮层动脉产生机械性牵拉；同样因占位效应，局部脑压升高，使下丘脑与垂体受到挤压、移位，过度释放神经递质，提高交感神经活性，反射性引起血管痉挛。导致儿茶酚胺、皮质醇、生长激素和促肾上腺皮质激素水平的升高，免疫系统抑制、血液高凝状态氧供下降，氧耗增加，氧供需失衡，促炎因子瀑布样释放，产生神经细胞毒性作用，导致细胞肿胀和死亡，破坏血-脑屏障，诱发或加重脑水肿，脑损伤加重，导致脑源性多器官功能障碍。在充分镇痛基础上，给予镇静是危重患者治疗的基石，其不仅使患者保持安静，减少躁动、谵妄的发生，更主要是减轻应激，降低炎症反应程度，保护脏器功能。本实验对重症动脉瘤源性的蛛网膜下腔出血患者给予深镇静治疗，发现脑脊液中的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平较浅镇静组下降。通过镇痛镇静治疗，降低交感活性，稳定植物神经功能，降低各器官应激反应，减轻组织细胞氧耗，纠正各器官氧供需失衡，纠正代谢紊乱与酸碱失衡，有利于减少炎性细胞因子的释放，最终各器官的代谢负荷下降，功能相互适应，彼此匹配，从而达到器官功能保护的目标。

本研究属于单中心临床试验，样本量小，尚需多中心临床研究，进一步证实或修正研究结论。本研究仅从脑保护这单一器官角度出发，而长期过度镇静势必出现肺部感染、呼吸衰竭、脱机困难、压疮、营养不良、脓毒症等并发症及治疗费用的递增。因此在具体的临床病例中，镇静治疗的个体化不仅需要考虑原发疾病的严重程度，还需考虑其他器官的功能状态，采取适宜镇静水平。

本研究进一步证实对于动脉源性蛛网膜下腔出血患者采用目标导向性的镇静策略，根据疾病严重程度，给予不同的镇静深度，才能达到调节代谢、调节炎性反应、维护器官功能的镇痛镇静的终极目的。