替罗非班对进展性脑梗死神经功能缺损及血清S100B蛋白和NSE的影响

李彩霞 汪晓凯 秦良飞 杨改清 郭思言

1）郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450007 2）新郑市公立人民医院，河南 新郑 451100 3）郑州大学护理与健康学院，河南 郑州 450000

《中国脑卒中防治报告2020》指出，中国卒中发病率、患病率、致死率、致残率均较高，作为一种重大慢性非传染性疾病，是造成成人致死、致残的第一位病因。2021 年的一项调查表明［1］，2019—2020 年中国二级以上卒中中心单位静脉溶栓率仅有5.64%，血管内治疗率仅为1.45%，提示绝大多数急性脑梗死患者就诊时，已超过了再灌注治疗时间窗。因此绝大多数急性脑梗死患者还要寻求再灌注治疗之外的其他有效治疗手段，尤其是进展性脑梗死（progressive cerebral infarction，PCI）。

进展性脑梗死又称恶化性脑梗死，是指经临床积极干预，神经缺失症状和体征在6 h～1周内仍明显恶化的一类急性脑血管病，发生率20%～40%［2］。部分进展性脑梗死患者经常规治疗，病情仍进展，临床需要一种新型有效的抗血小板药物弥补进展性脑梗死的治疗盲区。

替罗非班是近年研制的一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，作用于血小板聚集的最后通路，是目前唯一一种静脉用最强的抗血小板药物之一，通过阻断糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原结合而抑制血小板聚集，已常规应用于心血管疾病诊治中，但是否能安全有效的应用于急性脑梗死的治疗仍存在争议。目前的研究主要集中在替罗非班应用于急性脑梗死血管内治疗［3］、急性脑梗死静脉溶栓后桥接治疗［4-5］、静脉溶栓后24 h内序贯治疗［6-7］及轻型卒中治疗［8］，应用于进展性脑梗死的临床研究还较少，且研究多局限于急性期及发病后90 d［9-10］，尚无对6 个月及以后的长期疗效观察。本研究以美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评价神经功能缺损情况，以S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）评价神经组织损伤程度，观察替罗非班治疗进展性脑梗死的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2020-04—2022-11 新郑市公立医院神经内科收治的确诊为急性进展型颈内动脉系统脑梗死病人126例为研究对象，分为对照组和治疗组各63 例，对照组男32 例，女31 例，年龄（59.1±18.6）岁；治疗组男30 例，女33 例，年龄（62.7±17.3）岁。2组患者年龄、性别比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过新郑市公立人民医院伦理委员会批准（批准文号2019003）。

1.2 入选及排除标准纳入标准：（1）符合中国脑血管病临床管理指南（2019）诊断标准；（2）入院后经CT或MRI 检查排除出血性脑血管病；（3）发病6 h～7 d病情逐渐加重，患侧肢体肌力较入院时下降2级或2级以上，同时测评NIHSS评分增加3分以上；（4）发病时年龄41～80岁；（5）入院后查血常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶，凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、肌酐、尿素均在正常范围；（6）既往神经系统疾病导致的神经功能缺损不影响神经功能评分；（7）患有高血压、糖尿病、冠心病等基础病；（8）患者或直系亲属知情同意并签字。

排除标准：（1）活动性内出血；（2）血液系统疾病；（3）严重感染；（4）肿瘤；（5）高热；（6）严重心功能、肝功能、肺功能、肾功能不全；（7）合并意识障碍；（8）癫痫发作；（9）出血倾向；（10）发病及病情加重前2周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；（11）患者或家属不配合。

1.3 治疗方法对照组给予肠溶阿司匹林片100 mg/d（拜耳公司）、硫酸氢氯吡格雷75 mg/d（赛诺菲公司）、阿托伐他汀钙片40 mg/d（辉瑞公司）等常规药物治疗，治疗组静脉注射替罗非班（鲁南制药有限公司，12.5 mg·50 mL/支），治疗前30 min 内0.4 μg·kg-1·min-1静脉泵入，之后以0.1 μg·kg-1·min-1持续泵入，24 h 后均接受阿司匹林片100 mg 和硫酸氢氯吡格雷片75 mg抗血小板聚集，替罗非班停药前4 h 复查头CT，排除出血后口服阿司匹林与氢氯吡格雷片，其余治疗同对照组。治疗过程中密切监测血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、肌酐、尿素、凝血功能、肌酶及血小板。

研究过程中患者若出现脑梗死后出血转化、严重感染、消化道出血、不能继续配合等影响患者用药及疗效评定情况时终止研究。

1.4 神经功能缺损评估与标本采集应用NIHSS量表评判神经功能缺损程度。在病情加重初、加重后24 h、7 d、6 个月分别对2 组患者进行神经功能缺损评分（NIHSS 评分），在加重时、加重后24 h、7 d 同时抽取肘静脉血5 mL。

1.5 试剂仪器及检测方法S100 蛋白检测试剂盒由瑞典CanAg 公司提供，检测方法应用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测；NSE试剂由瑞士罗氏公司提供，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测。所有检测过程均严格按照试剂盒使用说明书操作。

1.6 统计学方法所有数据采用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，方差齐性检验，若方差齐则使用单因素方差分析，若方差不齐则使用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗过程中2组患者均未出现脑出血、过敏等严重不良反应，对照组出现2 例牙龈出血，治疗组出现3例导尿管植入后少量尿道出血，无退组病例。

2.1 2 组患者治疗前后NIHSS 评分比较2 组患者治疗前NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗24 h、72 h、6个月后比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （scores，±s）

表1 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （scores，±s）

组别干预组对照组t值P值n 63 63干预前9.25±4.77 8.12±5.76 1.199 0.233干预后24 h 6.71±5.56 7.46±6.83 3.349 0.001干预后72 h 4.98±5.27 7.03±6.57 3.376 0.001干预后6 m 3.26±2.94 5.65±3.87 3.801 0.001

2.2 2 组患者治疗前后S-100B 蛋白水平比较2 组患者治疗前S-100B蛋白水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗24 h、72 h 对比差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 2组患者治疗前后S-100B蛋白水平比较 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of S-100B protein levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

表2 2组患者治疗前后S-100B蛋白水平比较 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of S-100B protein levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

组别干预组对照组t值P值n 63 63干预前0.54±0.71 0.56±0.78 0.151 0.880干预后24 h 0.42±0.63 0.51±1.36 2.753 0.006干预后72 h 0.23±1.46 0.47±2.64 3.839 0.001

2.3 2 组患者治疗前后NSE 水平比较2 组患者治疗前NSE 水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗24 h、72 h 对比差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 2组患者治疗前后NSE水平比较 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of NSE levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

表3 2组患者治疗前后NSE水平比较 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of NSE levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

组别干预组对照组t值P值n 63 63干预前3.49±2.93 3.67±3.11 0.334 0.739干预后24 h 3.22±3.28 4.17±9.42 3.839 0.001干预后72 h 2.98±2.65 3.46±7.71 3.481 0.001

3 讨论

S100 蛋白是一种酸性钙结合蛋白，主要集中在中枢神经系统星型胶质细胞及相应的肿瘤细胞内，在细胞增殖、分化、凋亡及胞内信号传导中具有极其重要的角色。S100B 蛋白在阿尔茨海默病等神经退行性疾病、脑外伤、脑肿瘤、急性脑卒中、缺血缺氧性脑病等疾病中均明显升高。中枢神经系统病理状态下，S100B 蛋白可通过血-脑屏障从中枢神经系统神经元内进入外周血液和脑脊液，因此血清S100B 蛋白可作为中枢神经损伤的生化标志反映脑组织损伤程度。监测S100B 蛋白水平，有助于脑血管病及其他脑损伤疾病的诊断、病情动态观察、评价疗效等。

NSE由神经细胞分泌，主要分布于脑组织、脊髓神经元的树突和轴突中，灰质中NSE 最高。生理情况下，血清以及脑脊液中几乎不含NSE，在脑出血、中枢神经系统感染、脑肿瘤、中毒、脑外伤等情况下，NSE 通过破损的细胞膜从神经元进入脑脊液和或血，因此能敏感地判断中枢神经系统损伤的程度。急性脑梗死患者的血清NSE水平明显高于健康对照者，随着病情加重及梗死面积增加，NSE水平逐渐升高，提示NSE血清水平可量化、客观反映神经元损伤程度。

为客观评价临床神经功能缺损程度及脑组织损伤程度，本研究选取NIHSS、S100B蛋白、NSE三个被广泛认可的指标作为监测指标，保证研究的有效性和可重复性。

对于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）国内外倡导通过及时再灌注以恢复脑血流量，挽救缺血组织，降低病死率及残疾率［11-13］。国家卫生健康委员会医政医管局组织全国二级及以上综合医院开展的调查显示，2010年中国仅有0.38%的AIS患者接受静脉溶栓治疗，美国同期AIS 的溶栓率为5.4%。2021年中国卫生健康委员会脑防委办公室联合北京协和医院朱以诚教授团队，对基于中国脑血管病大数据平台1700余家二级以上医院卒中中心的直报数据进行综合分析显示，中国2019—2020 年急性脑梗死静脉溶栓率为5.64%，血管内治疗率仅为1.45%，表明绝大多数急性脑梗死患者错过了最佳再灌注治疗窗，只能常规采用脱水减轻脑水肿、保护脑细胞、抗血小板聚集等手段进行治疗［14-16］。但部分病人病情仍进展。进展性脑梗死病情加重与脑血栓形成过程在继续、缺血后脑水肿、脑血管再通后的再灌注损伤、血压控制不良等有关。除了上述因素，对阿司匹林、氯吡格雷药物抵抗也是脑梗死进展的一项重要原因。普通人群中，阿司匹林抵抗的发生率最高，通常为8%～45%，而16.83%～35.9%的患者会出现氯吡格雷抵抗，对这两种药物均抵抗的患者比例高达19.2%。因此，即使使用双重抗血小板聚集药物治疗联用基础治疗，临床仍有6.3%的患者病情进展［17-19］，有溶栓适应证、无溶栓禁忌证行静脉溶栓的患者，溶栓后仍有11.8%病情进一步加重（NIHSS评分≥4分），其中82%的患者［20］原位动脉再闭塞，病情仍然会呈进行性发展。多项抗凝治疗急性脑梗死研究提示，即使应用不同剂量、不同剂型的抗凝剂，治疗效果及安全性均无明显差异。因此，不推荐对大多数缺血性脑卒中患者无选择地进行急性期抗凝治疗。目前，对于多因素导致的急性进展性脑梗死尚无特效疗法与药物。

血小板膜有多种受体参与调节血小板功能，其中糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体70%分布在血小板膜表面。当动脉血管损伤、脑外伤、脑灌注压不稳定等情况发生时，血小板被激活，所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体都分布到细胞膜上，与纤维蛋白原及其他配体的亲和力增加并结合在一起，使相邻血小板连接在一起，形成血栓［11］。替罗非班是一种小分子非肽类物质，能可逆地与血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻止其与纤维蛋白原结合从而防止血栓形成。作为唯一静脉注射用抗血小板聚集药物，替罗非班可以明显提升ST 抬高型急性心肌梗死冠脉再通率，该药在缺血性脑血管病中的应用为近年来研究热点，但缺乏高质量研究，目前还处于超说明书使用状态。本研究中治疗组在病情加重时给与静脉应用替罗非班，在治疗24 h、72 h，NIHSS 评分、S100B 蛋白及NSE 明显下降（P<0.05），提示静脉应用替罗非班能有效阻止脑梗死进展。治疗组和对照组在病情加重初，患者NI⁃HSS 评分、S100B 蛋白及NSE 无统计学差异，在病情加重后24 h、72 h 治疗组较对照组NIHSS 评分、S100B蛋白及NSE均明显下降（P<0.05），提示替罗非班治疗进展性脑梗死优于常规治疗。

替罗非班常见的不良反应主要有胃肠道不适、消化道出血，出血危险与剂量相关。替罗非班出血部位主要有鼻出血、皮下瘀斑、穿刺点血肿、颅内出血、腹膜后出血及心包积血等［21-25］，临床应用过程中需严密监测血小板计数和凝血功能，监测血压、心率等生命体征。其他不良反应有哮喘、荨麻疹、头痛、发热等。目前越来越多的临床研究证实替罗非在联合阿替普酶、低分子肝素等治疗急性缺血性脑卒中、颅内动脉瘤血管内治疗中安全有效［26-27］，但单药治疗进展性缺血性卒中患者研究仍较少，且在药物最佳剂量、用法及长期预后方面需进一步探讨。本研究中对照组2 例发生牙龈出血，出血发生率3.17%，治疗组3 例出现导尿管置管相关性出血，出血发生率4.76%，2组均未发生严重不良反应，可能与研究样本量少有关。

近年来替罗非班应用于缺血性脑血管病的治疗多集中在急性期，尚无对急性进展性脑梗死中长期疗效的研究。本研究结果表明，替罗非班不但明显改善进展性脑梗死急性期神经功能缺损，减少急性期脑损伤，且能显著改善患者中长期神经功能缺损程度，提高其生活质量。