组胺及其受体参与肿瘤发生发展的相关研究

曾驿乔,蔡兴东,刘升明

(暨南大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科,广东 广州 510630)

根据2020年美国癌症协会统计,全球约有1 930万例新发癌症和近1 000万例癌症死亡病例,肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因,约有180万人死亡(18%),其次是结直肠癌(9.4%)、肝癌(8.3%)、胃癌(7.7%)和女性乳腺癌(6.9%)[1]。肿瘤是一种具有高度异质性的疾病,其发生发展与复杂的肿瘤微环境中的慢性炎症反应、血管活性生成、上皮间质转化等众多因素密切相关[2]。组胺是参与免疫反应和炎症的主要介质之一,通过激活特异性组胺受体,在肿瘤的发生发展中发挥复杂的作用,影响肿瘤的增殖、迁移及侵袭。组胺既可作为促癌介质也可作为抑癌介质,影响着肿瘤的发生发展,但具体机制尚不清楚;且组胺受体的表达同肿瘤预后与肿瘤类型密切相关。目前,4种组胺受体均被发现表达于同种或不同种类型肿瘤细胞表面,并起着不同作用,它们非常可能成为潜在的新型预测肿瘤发生、进展、预后和复发的有效生物标志物及治疗靶标。

1 组胺及组胺受体的概述

组胺作为一种炎性生物单胺,广泛分布于人体各种组织中,介导多种病理生理作用,包括变态反应、胃肠道反应、细胞增殖与分化、免疫反应、造血过程等。组胺由L-组氨酸通过组氨酸脱羧酶催化合成,合成后储存于细胞胞质囊泡或颗粒中,作为介质或神经递质与特定亚型受体结合,进而发挥其生物活性作用。组胺受体分为4个亚型,均属于A类G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)家族成员,通过组胺的激活,募集特异的G蛋白,调节下游信号转导通路[3-4]。组胺1型受体(histamine 1 receptor,H1R)是GαQ/11偶联蛋白质,可通过刺激PLC/IP3/DAG/蛋白激酶C信号通路,增加细胞内Ca2+水平,触发支气管收缩、血管舒张,增加毛细血管通透性,其主要在平滑肌细胞、血管内皮细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等多种细胞上表达。组胺2型受体(histamine 2 receptor,H2R)与Gα耦合s蛋白质触发环磷酸腺苷的释放,介导胃壁细胞分泌胃酸,主要在胃壁细胞等多种细胞上表达。组胺3型受体(histamine 3 receptor,H3R)与组胺4型受体(histamine 4 receptor,H4R)同源性达40%,均与Gαi蛋白结合抑制环磷酸腺苷的产生发挥作用。H3R大部分分布于中枢神经系统中,充当中枢及周围神经系统的突触前受体,介导神经递质的合成与释放。H4R主要在造血细胞间表达,可能在免疫调节、炎症反应及肿瘤发展中发挥着病理生理功能。此外,组胺及各亚型受体也在多种细胞类型的肿瘤上表达,参与其发展过程的调节与肿瘤相关的生物过程[5]。在众多疾病中,不同组胺受体表达模式和功能不同,产生的生物效应也不同,这说明组胺及其受体在各类型疾病中发挥着关键作用。组胺受体有望作为各种疾病治疗的潜在分子靶标或生物标志物之一。

2 组胺与肿瘤发生发展的关系

临床研究表明,实体恶性肿瘤组织中组胺浓度较正常组织高3倍,手术切除后2个月可维持较高浓度,3个月可降至正常水平,这说明肿瘤对组胺的合成起促进作用,肿瘤与组胺密切相关[6]。目前越来越多的证据表明组胺与许多肿瘤细胞活动性有关,可调节肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭过程。但是,关于组胺对肿瘤细胞产生不同的影响,促进或是抑制肿瘤发生发展,依然存在众多争议。

已知组胺作为一种慢性炎症介质,可以增强及延长炎症反应,且可通过塑造肿瘤微环境并诱导基质重塑和毛细血管通透性,促进某些肿瘤免疫逃逸[7]。根据Hirasawa[8]的研究,组胺可以分别通过H4R、H2R加剧过敏性炎症的发生及血管的生成、组织纤维化过程,改变肿瘤微环境,进而可能诱导肿瘤的发生。Chen等[9]研究发现,胶质母细胞瘤干细胞分泌的特异性组胺可通过触发H1R受体激活内皮细胞,从而驱动促血管生成肿瘤微环境的重塑。此外,在Pós等[10]的小鼠黑色素瘤模型中,肿瘤生长趋势明显,转移集落形成能力增加,局部组胺水平上升,证实了组胺参与黑色素瘤进展。以上各种研究都佐证了组胺与肿瘤进展的相关性,然而,也有研究发现组胺在抑制肿瘤进展中的作用。

据报道,组胺可以通过抑制髓系细胞NADPH氧化酶的活性来抑制单核巨噬细胞诱导的活性氧的形成和释放,保持T淋巴细胞和NK细胞的功能作用,增强免疫调节能力,进而杀伤对NK细胞敏感的肿瘤细胞,提高患者客观缓解率、总体生存期和无进展生存期[11]。以往研究表示,组氨酸脱羧酶的缺乏可导致成年小鼠对炎症相关结直肠癌的易感性升高。Gao等[12]在此基础上证明,在肠道中使用罗伊氏乳杆菌可使肠道中产生组胺,组胺的产生可降低结肠肿瘤的数量及大小,且组胺脱羧酶缺陷的罗伊氏乳杆菌突变体不能抑制癌变,这表明共代谢物组胺在抑制慢性肠道炎症和结直肠肿瘤发生中起着重要作用。此外,根据Grauers等[13]的体内研究,小鼠腹膜腔注射组胺可降低髓系来源抑制细胞的积累和免疫抑制性,提高免疫检查点抑制剂对小鼠EL-4淋巴瘤和MC-38结肠癌的抗肿瘤疗效。这些研究均显示了组胺与肿瘤抑制的相关性,可见组胺具有正负双向调节的功能,既可作为促癌介质也可作为抑癌介质。目前组胺对肿瘤进展的影响尚不清楚,可能受相应受体表达模式或机体复杂因素调控的影响,这点值得未来进一步进行深入研究。

3 组胺受体与肿瘤及治疗的研究

3.1 组胺1型受体与肿瘤的相关研究研究显示,H1R表达较广泛,与众多变态反应疾病发生相关,如皮肤过敏、哮喘等。目前H1R已被发现在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤及肝细胞癌、结肠癌等众多肿瘤组织中表达上调,并与较低的总生存率有关。正如Li等[14]的研究所示,组胺在肿瘤微环境中通过介导巨噬细胞上H1R诱导免疫抑制表型,促进免疫逃逸和免疫抵抗,造成T细胞功能障碍;且血浆组胺水平低的患者对免疫检查点抑制剂的客观反应率提高了3倍以上。随后对40种药物回顾性评估发现,在免疫治疗期间服用H1R拮抗剂或敲除H1R,黑色素瘤患者病死率显著降低,肺癌患者病死率也稍改善;乳腺癌和结肠癌患者中也观察到类似趋势,尽管差异无统计学意义[14-15]。这些数据说明H1R可能是一种潜在的癌蛋白,高浓度组胺和H1R水平与患者免疫治疗反应差、肿瘤不良预后相关;H1R拮抗剂可增强T细胞介导的抗肿瘤效应,且不同类型肿瘤患者预后有异。此外,Fritz等[16]对6种H1R拮抗剂进行了一项全国队列研究,通过随访2006—2007年诊断出的10种免疫原性肿瘤(胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和膀胱癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤)和6种非免疫原性肿瘤(肝癌、宫颈癌、卵巢癌、中枢神经系统肿瘤、甲状腺癌和非霍奇金淋巴瘤)患者,发现地氯雷他定的使用与改善免疫原性肿瘤患者的生存率有关,但与非免疫原性肿瘤的生存率无关;氯雷他定的使用与某些肿瘤的生存率提高有关[16-17]。Zhao等[18]通过功能实验表明,H1R上调可诱导细胞周期进展、板状足形成、机制金属酶2的生成,抑制细胞凋亡,并促进肝癌的进展和预后不良;同时,在肝细胞癌异种移植裸鼠模型中,使用特非那定(H1R拮抗剂)可抑制肿瘤生长、转移[18]。在前列腺癌中,特非那定被证实对PC-3和DU-145细胞(2种前列腺癌细胞系)有效,其可诱导前列腺癌细胞的抗增殖和凋亡活性[19]。这些研究说明H1R在部分肿瘤细胞的生长和转移中起着关键作用,且H1R拮抗剂能逆转其作用,为H1R作为治疗肿瘤的药物靶点提供了实验证据。

3.2 组胺2型受体与肿瘤的相关研究H2R主要分布于胃肠道组织,调节胃壁细胞对胃酸的分泌。H2R拮抗剂最初用于治疗消化性溃疡,并取得良好效果,其对部分消化道肿瘤及其他肿瘤的进展也存在明显抑制效果。最近,研究发现了FOXP3在胃癌中的促肿瘤作用[20]。Zhang等[21]进一步研究发现,西咪替丁可通过激活PI3K/Akt途径,促进内源性FOXP3泛素化或降解来抑制胃癌的发生发展。在一项结直肠癌的临床研究中,Ali等[22]发现,与单独接受化疗组相比,化疗加西咪替丁组的结直肠癌复发时间和死亡时间延长;且西咪替丁治疗的持续时间与生存持续时间和癌症复发时间存在正相关关系。在对乳腺癌的研究中,Rogers等[23]发现雷尼替丁可调节由B细胞、NK细胞介导的有效的抗肿瘤反应;强调广泛使用H2R抑制剂作为乳腺癌抗肿瘤免疫调节的重要性。在胆管癌细胞异种抑制小鼠模型中,Dana等[24]表明了西咪替丁通过抑制蛋白激酶B信号通路诱导了癌细胞凋亡,并且未观察到不良反应。Fujikawa等[25]也证明了西咪替丁可通过降低细胞内环磷酸腺苷的浓度,抑制肝癌细胞系中的细胞增殖和迁移;西咪替丁可能也可作为肝细胞癌的候选化学预防剂。然而,也有一些研究表明,H2R拮抗剂对某些肿瘤的发生发展无抑制作用,甚至增加发生风险。研究报道,雷尼替丁使用者罹患导管乳腺癌的风险增加了2.2倍,而雌激素受体阳性/孕激素受体阳性导管癌的风险增加了2.4倍[26]。Cardwell等[27]的研究也发现,与非使用者相比,雷尼替丁使用者患膀胱癌的风险增加。此外,在B16F10黑色素瘤、LLC1肺癌和EF4淋巴瘤中,患者服用雷尼替丁未显示出肿瘤抑制作用[28]。虽然部分研究发现H2R拮抗剂对某些肿瘤进展有增强作用或无影响,不同类型肿瘤患者应用H2R拮抗剂预后有异,但并不能忽略H2R拮抗剂的肿瘤抑制作用给预后不佳患者的治疗提供了新的希望。

3.3 组胺3型受体与肿瘤的相关研究因H3R几乎完全分布于神经系统,临床上对其研究主要集中于阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍等中枢神经系统疾病相关治疗。目前H3R已经发现在部分肿瘤细胞上表达。据Tanaka等[29]人的研究报道,H3R在乳腺的细胞系中表达上调,并参与其增殖调节;且OUP-186(H3R拮抗剂)有效抑制了癌细胞的增殖并诱导了细胞死亡。既往研究发现,上皮-间质转化是非小细胞肺癌的重要特征,并且H3R还可能在预防某些类型肿瘤上皮-间质转化的进展中起作用,然而H3R对非小细胞肺癌进展的影响及其潜在机制尚未阐明。因此,Zhao等[30]进行了体外和体内实验,发现非小细胞肺癌样本中H3R的表达显著增加,高水平的H3R与非小细胞肺癌患者的总生存期差有关;且ciproxifan(H3R拮抗剂)通过减少PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK信号通路的磷酸化抑制了上皮间-质转化进程,从而延缓癌细胞的迁移和侵袭。其他研究还发现,clobenpropit(H3R拮抗剂)可降低神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和大鼠脑突触体摄取多巴胺,进而降低其细胞毒性作用[31]。Clobenpropit能够通过调节氧化应激,抗氧化状态以及某些炎症酶和细胞因子的mRNA表达,进而抑制小鼠发生结直肠癌[32]。然而,也有报道表示, RAMH(HRH3激动剂)通过增加IP3水平和PKCα磷酸化、降低ERK1/2磷酸化,抑制了胆管癌细胞的增殖[33]。在对肝细胞癌的研究中,Davenas等[34]在MCA-RH7777肝癌细胞中发现高L-组氨酸脱羧酶表达和组胺合成,且高浓度组胺抑制了MCA-RH7777细胞的增殖,并揭示了H3R拮抗剂促进MCA-RH7777肝细胞癌进展的作用。这些研究表明H3R对肿瘤的影响似乎并无定论,还需要更多临床数据支持。但是通过这些研究,考虑H3R参加了肿瘤发生发展的过程,也可能是部分肿瘤治疗的新分子靶点或潜在生物标志物之一。

3.4 组胺4型受体与肿瘤的相关研究H4R主要在造血细胞中表达,考虑到造血细胞免疫调节的特性,研究者认为其似乎是组胺受体家族中最有希望的癌症分子治疗靶点。据报道,与正常组织相比,H4R在大部分肿瘤中差异表达显著,表达水平下调[35]。正如Nicoud等[36]的研究所示,组胺脱羧酶在乳腺癌中的表达下调,组胺脱羧酶表达的增加预示着患者更长的总生存期及无进展生存期;且JNJ28610244(H4R激动剂)对乳腺癌细胞有直接抗增殖和促凋亡作用;然而,用JNJ7777120(H4R拮抗剂)治疗后,肿瘤倍增时间未显著改变,且平均生存率降低。在对肺癌的研究中,Cai等[37]发现在非小细胞肺癌中H4R表达显著降低, 且4-甲基组胺(H4R激动剂)增加了上皮标志物 E-钙黏蛋白的表达,降低了波形蛋白在异种移植非小细胞肺癌细胞中的表达,进而抑制了上皮-间质转化的进展及肿瘤侵袭力。此外,通过检测结直肠癌组织(n=107)和邻近正常组织,Fang等[38]发现H4R表达在结肠癌中下调,其体外研究表明,H4R过表达可诱导结直肠癌细胞生长停滞。在对胆管癌的研究中,Meng等[39]发现H4R在胆管癌组织中表达量下调,H4R拮抗剂通过调节H4R也可破坏胆管癌细胞的上皮间质转化的过程、侵袭能力,并抑制胆管癌细胞的生长。Paik等[40]在胰腺癌中也发现,H4R在胰腺癌组织中表达下调,H4R拮抗剂通过抑制上皮间质转化的过程增强了吉西他滨在胰腺癌细胞中的抗肿瘤作用,提高了患者总生存期。在其他实验模型中,H4R表达下调也见于胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤组织,且H4R激动剂的应用均可获得生存获益[35,41-42]。然而,部分研究发现,较正常组织,H4R在肝癌、食管癌、肾透明细胞癌中过表达,但H4R的表达在这些类型肿瘤进展中的作用及临床相关性尚未阐明,值得进一步研究[35]。通过这些研究,认为H4R可能是一种存在于大部分类型肿瘤中的抑癌基因,其过表达在肿瘤的发生发展中可能作为一种保护因素;H4R可能是一种新的潜在肿瘤抑制靶点。

4 小结与展望

随着生活水平的提升,癌症的发病率也不断上升。根据2020年美国癌症协会估计,癌症将成为当今世界最主要的死亡原因。目前对癌症的认识越来越深刻,其治疗手段也取得重大突破。从最初的保守治疗、手术治疗,发展到后来的放疗、化疗及靶向治疗,免疫治疗在部分肿瘤的治疗中也不断获得巨大成功。但是,限于化疗药物的毒性作用、靶向药物耐药性及免疫逃逸等多重因素的影响,仍有很大部分患者死于癌症,不仅使得患者对生活质量的需求得不到满足,还承受了巨大的经济负担。

综上,虽然以H1R拮抗剂、H2R拮抗剂、H3R拮抗剂和H4R激动剂为主的抗组胺药物在部分肿瘤的治疗中已显示出较好的效果,但仍有其促进肿瘤进展的报道,且H3R和H4R是近年新发现的受体亚型,目前对其研究尚不深入,因此还需要进行更多基础研究和临床研究来佐证其疗效,以期对各类型肿瘤实行精准治疗,提高患者预后及生活质量。目前,组胺介导其同源受体在同种或不同类型肿瘤中发挥的调节作用有异;部分受体被拮抗或者激活对肿瘤进展的影响及潜在机制也尚不明确。如果未来能够更加清楚地阐明组胺及其受体与肿瘤之间确切的相关性,组胺受体可能成为肿瘤预测较好的生物标志物和辅助治疗靶标之一。