ICH-E14 指导下QT 间期测量的方法学

曹春歌 王红宇

QT 间期是指心室除极化和复极化的时程,即QRS 波群起点到T 波终点的时间。 心脏的复极化延迟在体表心电图上表现为QT 间期的延长。 QT间期显著延长易导致恶性心律失常,最常见的是引发尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP),也可能诱发其他类型的快速性室性心律失常。 有些药物会导致QT 间期延长,从而增大TdP的风险,所以在新药研发中对于QT 间期延长的评估是非常重要的一项内容。 美国食品药品管理局(FDA)规定,任何新药研发都必须进行药物对QT/QTc 间期影响的评估,以免上市后引起恶性心律失常。

目前,美国、欧盟、日本都已将国际人用药品注册技术协调会(international conference on harmonization of requirements for registration pharmaceuticals for human use,ICH)《E14:非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》(简称ICH-E14 指导原则)[1-2]作为非抗心律失常新药研发的指导原则。 我国国家药品监督管理局也于2022 年8 月1 日发布公告,规定自2023 年7月31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用ICH 的指导原则《E8(R1):临床研究的一般考虑》和E14[3]。 ICH-E14 指导原则对心电图QT 间期、QTc 的测量和分析提出了更高要求。 为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析,本文就QT间期测量的相关方法学进行探讨。

1 QT 间期测量对仪器和人员的要求

目前,ICH-E14 指导原则推荐通过标准12 导联体表心电图来测量QT 间期;在设备的选择上,要求采用具有数字信号处理功能的先进仪器设备,并于使用前完成校准;在操作技术上(采集心电图时,在皮肤准备、导联放置部位和患者姿势等方面),要求对操作者进行统一培训,以保证操作的同质性;在数据测量方面,要求有经验的医师对获取的心电数据进行测量(无论是否存在计算机辅助测量),也可以选用能高质量、高标准分析心电数据的全自动化仪器。 此外,需注意心电数据的测量必须对时间、治疗方案和受试者标记保持盲态,并且同一名受试者的所有心电图记录应由同一操作者完成。

动态心电图检查获取的数据与标准体表心电图检查获取的数据并不一致,前者一般不作为评估QT/QTc 间期的主要选择。

2 QT 间期测量适宜的导联

测量QT 间期最合适导联的方法学尚未建立,通常根据QRS 波群起点是否清晰和ST-T 的形态选择合适的导联。 当T 波和U 波界限清晰时,可在V2—V4导联测量QT 间期;在多数情况下,V2或V3导联测得的QT 间期最长。 当T-U 波融合时,可在肢体导联测量QT 间期,一般首选Ⅱ导联;若Ⅱ导联T 波低平而难以辨认,也常选择V5或V6导联。 同时,应在稳定的窦性心律下测量至少3 个心动周期的QT 间期,再取平均值。

需要注意的是,如果T 波、U 波发生形态学改变,应提供相关变化的信息;如出现离散的U 波,应将其从QT/QTc 间期测量中剔除出去。

3 QT 间期起点与终点的确定

QT 间期起点为QRS 波的第一个波折,其形态尖锐,易于测量;QT 间期终点为T 波终末部,其形态多样,如低平、倒置、正负双向、负正双向、双峰、切迹、T-U 波融合等,导致T 波终末部有时难以辨认,故无法准确测量QT 间期[4]。 如何确定T 波终点,就成了准确测量QT 间期的最大难点。 以下介绍两种确定T 波终末部的方法。

3.1 阈值法

①当T 波形态正常、下降支陡直时,T 波终末部取T 波与基线的交点。 ②当心电图显示的U 波起点与终点均明显时,T 波终末部取T 波与U 波交界处的最低点。 ③当T 波呈双峰且双峰振幅相当时,T 波终末部测量到T 波第二峰的终末部。 ④当不易判断是双峰T 波还是T-U 波融合时,需先进行鉴别。 当出现T 波双峰时,第二峰易被误认为U波,但T 波很少在12 导联都呈双峰,因此可在T 波无双峰的导联确定T 波的终末部。 此外,以下方法也有助于鉴别两者:Ⅱ、aVL、aVR 导联U 波振幅一般较小,甚至处于等电位线(据此可较准确地判断T 波终末部);T 波双峰切迹一般在基线之上,其电压通常＞2 mm,而T-U 波融合的高度也在基线之上,但其电压通常＜2 mm;T 波双峰之间的时限常＜170 ms。

3.2 切线法

①从T 波顶点沿T 波终末支斜率最大(最陡直)处作一切线,其与等电位线的交点即T 波终点。②双峰T 波振幅相当时,QT 间期测量至T 波第二峰的最大斜率切线和基线的交点处。

4 特殊情况下QT 间期的测量

4.1 心律不齐、早搏时QT 间期的测量

当出现窦性心律不齐时,RR 间期会发生变化,心率校正后的QT 间期也会随之改变。 早搏发生时,由于复极储备减少,导致QT 间期异常,甚至出现早搏后巨大的异常T 波与U 波,因此不应将早搏及其下一跳心搏用于QT 间期的测量。 总之,应在窦性心律稳定的情况下,才能保证QT 间期测量的准确性;对于心律不稳定的情况下(比如显著窦性心律不齐时)测得的QT 间期,应谨慎参考。 需要注意的是,以上ICH-E14 指导原则对QT/QTc 间期测量所提的要求,主要是用于研究药物对受试群体心肌复极化的影响,所以在测量QT 间期时仍需避开早搏及其下一跳心搏,但研究个体时需关注早搏本身对QT 间期的影响。

4.2 心房颤动时QT 间期的测量

心房颤动时T 波终点难以辨认,且RR 间期在不断发生变化,导致QT 间期的测量相对困难。 通过以下两种方法,可得出粗略的QT 间期校正值:①识别最短和最长的RR 间期,分别计算QTc,并取两者的平均值。 ②取一长导联(比如长为10 s 的心电图Ⅱ导联),测量每搏QRS 波起点至T 波最高点或最低点的距离,取平均值,判断其是否＞RR 间期的一半。 然而,以上方法均不能得出确切的QTc值,仅供参考。

4.3 完全性束支阻滞时QT 间期的测量

如果出现新发完全性束支阻滞,则QRS 波时限较正常增宽,测得的QT 间期将相应延长。 通过以下两种方法可计算QT 间期:①束支阻滞发生时的QT 间期减去束支阻滞发生前后QRS 波时限的差值后,即新发束支阻滞时的QT 间期。 ②先测量JT 间期(自QRS 波终点至T 波终点的时间),将QRS 波排除在测量范围之外;再比较新发束支阻滞前后JT间期的变化,将其作为QT 间期变化的补充参考值。但目前还没有标准的JT 间期正常及异常范围可供参考。

5 不同的QT 间期校正方法及正常参考值

影响QT 间期的因素很多,如心率、性别、年龄、药物、基因、器质性心脏病等,可分为先天性因素、后天获得性因素;也可分为生理性因素和病理性因素。 当上述多种因素共同作用于同一患者时,将加重心室复极异常程度,从而使恶性室性心律失常的发生率升高。 研究者们常围绕心率、性别、年龄这几个方面对QT 间期进行校正,以消除上述因素对QT 间期的影响,经校正之后的QT 间期简称QTc。

5.1 按心率校正QT 间期

QT 间期具有频率适应性[5-6],即QT 间期会随着心率的改变而发生变化:当心率增快时QT 间期缩短,当心率减慢时QT 间期延长。 故需要对心率进行校正,以确定QT 间期相对于基线是否延长。不同学者提出了不同的校正公式,但现有的公式在心率过快或过慢时校正的QT 间期值均存在偏差。以下对按心率校正的QT 间期计算公式[7-9]进行介绍。

5.1.1 指数法 Bazett 公式:QTc =QT/RR1/2,简称QTcB,由德国人Bazett 于1920 年提出。 式中QT 为心电图上的QT 间期,RR 为相邻两个R 波的间期。

Fridericia 公式:QTc =QT/RR1/3,简称QTcF,由德国人Fridericia 于1920 年提出。 式中QT 为心电图上的QT 间期,RR 为相邻的R 波间期。

5.1.2 线性法 线性法QT 间期校正方法简称QTcL,包括以下三个公式:

Framingham 公式:QTc = QT + 0.154 × (1 -RR),简称QTcFm。 该公式是Framingham 心脏研究所在1929 年提出的,利用RR 间期或心率的线性函数、幂函数来校正QT 间期。

Hodges 公式:QTc = QT + 0.001 75 × (HR -60),简称QTcHd。

Rautaharju 公式:QTc =QT +0.242 51 -0.434 ×e-0.0097×HR。 该公式可在较宽的心率范围内校正心率对QT 间期的影响。

5.1.3 对数法 Ashman 公式:QTc =QT/log10[10 ×(RR+0.07)]×log1010.7。 该公式中,随着RR 值的减小,QTc 值也会减小。

目前学者们推荐的校正公式多种多样,最常用的是Bazett 公式和Fridericia 公式。 Bazett 公式适用于对50 ～90 次/min 范围之内的心率进行校正,当心率接近60 次/min 时,校正的QTc 值最为准确;心率较快时,计算的QTc 值常偏大;心率较慢时,计算的QTc 值常偏小。 故在心率变化较大时,Bazett 公式可能会过度校正,导致QT 间期延长,从而造成假阳性。 而Fridericia 公式在心率较快时得到的QTc值较Bazzet 公式更为准确,但可能因校正不足而导致假阴性。

Framingham 公式是采用线性回归方法得出的,在美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)的心电图标准化解读指南中被推荐用于校正QT 间期。 该公式对QT 间期的校正效果要优于Bazett公式和Fridericia 公式,能在较大的心率范围内对心率进行校正,但在临床应用较少。 Mortara 公司的心电图软件中采用了Bazett 公式、Fridericia 公式和Framingham 公式,用于药物试验研究中对QT间期的评估。

目前尚无一种QT 间期校正公式适用于所有情况。 在临床试验早期,评价一种新药对健康人群QT间期的影响时,应选择一种更精准、能检测到相对较小变化(如能检测出5 ms 的变化)的校正方法。

5.2 按年龄和性别校正QT 间期

有研究提出了按不同性别、年龄校正的QT 间期计算公式,但不同研究中入选人群的特点不同,因此校正后的数据变动很大。 截至目前,尚无统一的QT 间期校正公式可用于对性别和年龄进行校正。1992 年MOSS 等[10]统计出了经Bazett 公式校正后的QTc 值在不同性别和年龄患者中的差异。 见表1。

表1 QTc 在不同性别和年龄患者中的差异(经Bazett 公式校正后)

5.3 QTc 的正常参考值

MOSS 等[10]认为,QTc 正常值上限为1 ～15 岁＜440 ms,成年男性＜430 ms,成年女性＜450 ms;而当QTc 值在1 ～15 岁＞460 ms,成年男性＞450 ms,成年女性＞460 ms 时,则称为QTc 延长。 AHA/美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心律学会(HRS)于2009 年发布的心电图诊断指南也推荐,成年女性QTc ＞460 ms、成年男性＞450 ms 为QTc 延长;建议无论是对男性还是女性,当QTc ＜390 ms,即可认为QTc 缩短[11]。

如果确定的QTc 绝对值及其相对基线变化的上限值偏低,则会使假阳性率升高;而如果确定的上限值过高,则会漏掉一部分高危患者,从而增加恶性心律失常的发生风险。 临床试验中,常将QTc ＞500 ms认定为QTc 延长。 关于QTc 绝对延长及其相对基线延长的上限值,目前尚无统一标准,可采取分层分析方法来处理数据。 例如:对于QTc 绝对延长,可将QTc 分为＞450 ms、＞480 ms、＞500 ms 三个层次来分析;对于QTc 相对于基线的延长,可分为相对于基线延长＞30 ms、＞60 ms 两个层次来分析。

6 QT 间期的计算机辅助测量

目前,在临床试验中可采用手动测量和计算机辅助测量两种方法来测量QT 间期。 测量方法的选择主要取决于临床试验的要求,如果需对QT/QTc间期进行全面评价,就需要确保QT 间期测量的精确性。 这时通常由一些有经验的医师(无论是否有计算机辅助)测量QT 间期。 在临床试验早期,若药物致QT/QTc 间期延长作用不明显,不需要人工校正因QT 间期明显延长伴随的T 波测量终点的明显改变,则也可采用计算机辅助测量QT 间期,对药物的安全性进行快速的心电图评估,但需提前制定心电图诊断标准和不良事件的确认标准。

QT 间期的测量常采用手动测量,但由于不能精确判定QRS 波群起点及T 波终点而易导致误差,而且还可能因测量者疲劳、注意力下降而出现测量错误。 计算机辅助测量的优点在于测量的可重复性、高效率和低成本,在相同成本下,比手动测量更快速、更高效。 ICH-E14 指导原则指出,心电图数据库的质量一定程度上依赖于心电仪器设备的数字化信号处理能力。 如果使用全自动化的心电分析仪器,获取到高标准、高质量的心电数据,那么ICH 也可以对ICH-E14 指导原则中有关心电间期测量的内容进行修订。 这意味着心电间期的测量可能会向着计算机自动测量的方向发展。

7 数据测量的注意事项

7.1 精准测量

药物研发中,研究QT/QTc 间期的目的在于通过分析QT/QTc 间期的延长情况来明确该药物对心脏复极产生的影响。 某种药物在研究群体中引起的QT/QTc 间期变化的可接受偏移程度,通常被称为阈值。 监管机构关注的QT/QTc 间期变化的阈值约为5 ms——如此短的时间阈值,就对QT 间期以及相关RR 间期测量的精准性提出了较高的要求。

7.2 多次测量

在测量QT/QTc 间期时,还要考虑到机体内在的变异性。 这种变异性受活动水平、体位变化、昼夜节律模式以及进食等多种因素的影响。 在药物研发中针对QT/QTc 间期进行研究时,确定研究对象内在的变异性至关重要。 通过用药前基础状态和用药后的研究过程中多次收集心电图数据,可在一定程度上消除内在变异性所造成的影响。

7.3 记录时点

在临床药物试验中,应注意在血药峰浓度时间点附近进行心电图记录。 ICH-E14 指导原则还规定通过时间对比来分析QT 间期数据,即将处理组每一时间点的QT 间期值与基线相应时间点的QT 间期值作对比,得到QT 间期的差异,然后按心率校正得到QTc。 该方法有助于提高QT 间期测量的准确性。

8 小结

抗心律失常药物常见的不良反应是QT 间期延长,非抗心律失常药物也会导致QT 间期延长,从而引发TdP 等恶性心律失常。 按照国家药品监督管理局的规定,非抗心律失常新药的研发必须遵循ICH-E14 指导原则。 我们必须按照ICH-E14 指导原则高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析。只有保证检测仪器性能良好并符合国际要求,操作及读图测量人员经过严格培训,QT 间期、心率、RR间期等数据测量精准,才能保证QT 间期校正值的准确性,最终国内药物试验机构的检测能力才能更上一个台阶,达到国际先进水平。