新型冠状病毒感染后肺纤维化的发病机制及相关治疗

虎梅 王艳 张建银 杨静 耑冰

2019 年12 月,我国发现了一种新型病毒,称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2),属于冠状病毒家族[1]。 新型冠状病毒最常见的感染部位是肺部,其次是胃肠道、肝脏等脏器。 2020 年3 月,世界卫生组织宣布新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)为全球流行性疾病[2]。 2022 年12 月26 日,国家卫生健康委员会发布公告,将COVID-19 更名为“新型冠状病毒感染”。

研究显示,28% ～53%的COVID-19 患者肺功能明显下降,肺功能检查结果显示限制性通气功能障碍,这与肺纤维化表现类似[3]。 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 患者和严重COVID-19 后肺纤维化患者具有类似的肺部表现特征[4]。 本文将介绍IPF 的发病机制,以便更好地了解COVID-19 进展为肺纤维化的发病机制,并为后期治疗决策的制定提供依据。

1 肺纤维化的危险因素和发病机制

据报道,多数COVID-19 患者在出院时都有不同程度的炎症后肺纤维化,重症COVID-19 后肺纤维化尤为显著。 普通型COVID-19 炎症后肺纤维化发生率高达70%,重症COVID-19 患者出院时肺纤维化发生率为100%。 80%的COVID-19 患者出院时仍有活动后气短,出院后需长期随访[5]。

大部分COVID-19 患者肺部影像学常表现为间质性肺炎(interstitial lung diseases,ILD),约30% ～60%的患者会出现不同程度的肺间质改变。 有些患者可能会进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),进而导致肺纤维化[6]。 根据不同的病因,ILD 分为非特发性(具有某些已知病因)和特发性(未知病因)[7],如图1 所示。

图1 间质性肺炎病因

IPF 是一种异质性间质性肺炎,具有较高的死亡率,其发病可能有多种免疫细胞和炎症因子共同参与,其机制是受损的肺泡上皮发生重塑、成纤维细胞激活、胶原蛋白过度沉积,以及受损的肺泡内皮细胞异常修复,从而导致肺结构异常[2,8]。 肺纤维化的形成与环境(如吸烟、有毒粉尘)、微生物、遗传和表观遗传(如低甲基化、端粒酶、miRNA)等因素有关,这些因素均会使肺泡上皮细胞受损[9-12],如图2 所示。 IPF 与COVID-19 诱导的肺纤维化发病机制和临床表现相似。

图2 肺纤维化发病机制

2 COVID-19 肺纤维化危险因素和发病机制

SARS-CoV-2 被认为通过血管紧张素转化酶-2(angiotensin converting enzyme 2,ACE-2)感染细胞。ACE-2 在Ⅱ型肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和小肠上皮细胞均有表达。 SARS-CoV-2 可能会通过飞沫、气溶胶和直接接触传播,由于大多数气溶胶颗粒＜5 μm,因此气溶胶中的病毒很容易到达肺泡,并将ACE-2 作为通道感染肺部,导致肺部损伤[13]。 尽管尚未完全确定COVID-19 肺纤维化的危险因素,但已知有部分潜在的危险因素,对疾病的发生发展和治疗起着重要作用。 研究发现,IPF 和COVID-19 肺纤维化的危险因素有许多共同点,而将COVID-19肺纤维化的危险因素分为感染前危险因素[14-17]和与COVID-19 感染严重程度相关的危险因素[14,18-19]。除此之外,我们还需早期识别预测COVID-19 向肺纤维化发展的生物标记物。 国内一项回顾性研究发现,C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、血清乳酸脱氢酶和D-二聚体等指标水平的升高以及淋巴细胞计数的减少,将促进COVID-19 继发肺纤维化[14-15]。 此外,还有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和唾液酸化糖链抗原(krebs von den Lungen-6,KL-6)等均与COVID-19 继发肺纤维化风险相关[20-21]。

COVID-19 急性期患者的肺部会出现不同程度的渗出影、间质性炎症、磨玻璃影、血栓栓塞性病变、纤维蛋白沉积、细菌重叠感染等多种组织病理学改变,这些表现与病毒侵入以及后期固有免疫和适应性免疫应答的激活有关[22]。 随着促炎介质的过度释放,机体激活肺泡修复系统,以免发生肺泡上皮重塑、成纤维细胞激活、胶原蛋白和细胞外基质沉积,从而阻止肺纤维化的形成[6,23]。

SARS-CoV-2 对ACE-2 具有高亲和力,ACE-2介导的病毒侵入机体,使机体保护性抗纤维化、抗炎和抗氧化能力均下降[24-25]。 在SARS-CoV-2 与ACE-2 受体结合的过程中,会诱导肺泡上皮细胞或内皮细胞向间质细胞转化,伴有基底膜降解和间质蛋白沉积,使肺泡上皮细胞形态发生改变、细胞间连接破坏、细胞肿胀以及血管结构发生改变[26],以上这些因素可能在COVID-19 肺纤维化形成的过程中起重要作用。 同时,ACE-2 的激活也会诱导肺纤维化形成,一方面,血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,ANG Ⅱ)的产生增加,将激活转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)介导胶原纤维蛋白沉积[27]。 另一方面,ANG Ⅱ水解可产生与抗纤维化、抗炎、抗氧化保护相关的ANG肽1-7。 然而,COVID-19 感染后,ACE 受体和ANG肽表达减少,故在疾病急性期,肺纤维化保护机制下调[25-26]。

病毒感染后的免疫反应包括激活和迁移巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞,激活并释放细胞因子[16]。 与SARS-CoV-2 相关的细胞因子风暴是一种过度释放细胞因子的炎症反应,也是COVID-19 肺部病变的主要原因之一,与疾病严重程度相关[27]。 研究发现,IFN-γ、TGF-b 水平的升高促进成纤维细胞的增加和肌成纤维细胞的分化,并促进IL-17 的释放;IL-17 水平升高可导致中性粒细胞脱颗粒增加,进而加重肺部氧化应激,造成肺纤维化的加重[28]。 此外,全身炎症反应持续失调可能与自身免疫反应有关,这种自身免疫反应会诱导肺纤维化形成或加重[3,29]。

研究发现,长期暴露于高浓度的氧疗环境,会使活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生过多,抗氧化系统失衡,进而直接诱导和(或)促进炎症因子产生,促进氧化应激,从而诱导肺纤维化形成[3,30]。 此外,在SARS-CoV-2 感染过程中,TGF-β1的表达增加同样也会促进ROS 的产生,进而诱发肺纤维化[31]。 对于COVID-19 危重患者,乳酸脱氢酶水平的升高表明肺损伤程度加重,超敏-CRP 与脓毒症和ARDS 预后不良有关,同时超敏-CRP 水平的升高反映了炎症反应持续存在[32]。 COVID-19 患者受损的肺泡上皮细胞会诱导淋巴细胞浸润,导致淋巴细胞进行性减少,可能与疾病严重程度和死亡率相关[33]。 这些条件也有利于IPF 的发生,并且在COVID-19 继发肺纤维化的过程中也可能起到重要作用。 目前,COVID-19 继发肺纤维化的潜在机制尚未完全阐明,后期仍需进一步深入研究。

3 COVID-19 继发肺纤维化的治疗

考虑到COVID-19 感染之后的肺纤维化与IPF病理生理学机制相似,IPF 的治疗方案可能有助于COVID-19 继发肺纤维化的治疗。 目前尚未研究出治疗COVID-19 继发肺纤维化的药物,但可以参考针对IPF 治疗肺纤维化的方法。

吡非尼酮和尼达尼布是抗纤维化最常用的药物,可减少IPF 和进行性肺纤维化引起的肺功能下降。 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于表皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体[34]。 吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化和抗氧化的作用[22],已被证实可以抑制TNF-α 分泌以及SARS-CoV-2 感染所引起的炎症风暴[35]。 除了抗炎作用外,吡非尼酮也可抑制TGF-b诱导的肺成纤维细胞的胶原合成[36],但是目前尚不清楚吡非尼酮能否阻止COVID-19 继发肺纤维化的长期进展。

研究显示,蜂胶与SARS-CoV-2 的免疫系统防御、减少病毒复制和抗炎作用相关[37]。 蜂胶提取物及其有效成分可以通过抑制跨膜丝氨酸蛋白酶2 的表达和ACE-2 的锚定而起到抗SARS-CoV-2 的作用,并通过减少或消除IL-1β 和IL-6 来免疫调节单核细胞和巨噬细胞[37]。 研究发现,蜂胶中的咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester,CAPE)对延缓COVID-19 的肺纤维化起重要作用。 Rac 蛋白会被蜂胶中的CAPE 灭活,从而导致蛋白激活激酶1 (protein activated kinase 1,PAK1)被抑制,进而抑制B 细胞和T 细胞释放炎症因子[37]。 PAK1 参与了肺部炎症和肺纤维化的形成,因此,通过抑制PAK1 既可以抗病毒,又可以恢复正常的免疫反应[38-39]。 蜂胶及其有效成分可在疾病初期阻止免疫应答,并在后期阻断IL-6、IL-2 和JAK 信号通路,使炎症因子产生减少[40]。

研究发现,螺内酯也可能起到预防肺纤维化的作用[41]。 在动物模型中,螺内酯被证实是一种抗氧化剂,它通过加强抗氧化防御系统,使氧自由基产生减少,保护机体免受氧化应激的损害[41]。 同时,使用螺内酯还可以显著降低化疗药物博来霉素引起的肺部炎症反应[42]。 至于螺内酯对COVID-19继发肺纤维化是否有益,仍需进一步深入研究。

SOLAIMANZADEH[43]认为,COVID-19 会诱导缺氧性肺血管收缩,类似于高原性肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE),故使用HAPE 治疗药物(包括乙酰唑胺、硝苯地平和磷酸二酯酶抑制剂)可有效减少缺氧性肺血管收缩。 硝苯地平可抑制纤维化因子的活化,从而预防COVID-19 诱导的肺纤维化,改善患者的预后[43]。 另一种能预防COVID-19 肺纤维化的大环内酯类药物是阿奇霉素,它能通过损害溶酶体活性,以及阻止SARS-CoV-2与ACE-2 结合并进入肺间质细胞来发挥抗病毒作用[44]。 故阿奇霉素被认为是抗SARS-CoV-2 感染的潜在治疗药物,但它属于抗生素,应避免过度使用。

近年来,研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂对COVID-19 诱导的肺纤维化具有一定的治疗作用[45]。 肺纤维化是由TGF-β 表达增加所诱导的,而TGF-β 的表达受组蛋白去乙酰化酶活性的调节:组蛋白去乙酰化酶的活性增加可促进TGF-β的活性增加,使胶原蛋白的合成增加,加重肺纤维化形成[45]。 因此,组蛋白去乙酰化酶抑制剂有望成为抗纤维化的治疗药物,但仍需进一步研究。

间充质干细胞具有多种分化潜能。 干细胞治疗为一些过去被认为无法治愈的疾病提供了治疗机会,如COVID-19 后肺纤维化[46]。 COVID-19 通过产生大量的炎症因子,包括多种细胞因子、趋化因子和免疫反应细胞,在体内引发过度的免疫应答。 间充质干细胞可以防止过度激活的免疫系统触发炎症风暴,并促进机体内源性修复,从而保护肺泡内皮细胞,因此,其可以预防肺纤维化,从而治愈COVID-19 引起的肺纤维化[46]。 但是截至目前,肺移植仍是治疗肺纤维化最有效的方法。COVID-19 肺纤维化患者后期需要进行肺康复和呼吸肌锻炼,并居家自我检测血氧饱和度。

4 小结

COVID-19 是一种严重影响呼吸道健康的疾病。目前COVID-19 肺纤维化的发病机制尚未完全阐明,临床上治疗药物有限,后期需要大量临床试验进一步探索和加深了解。