肺磨玻璃阴影的评估和临床意义

谢鸿生 刘晶晶 黄晓翔 杨林

据2022年的全球癌症报告统计,癌症死亡率持续下降,其中肺癌的死亡率下降最明显(从1990年到2019年,男性肺癌死亡率下降了56%,从2002年到2019年,女性肺癌死亡率下降了32%),然而肺癌的每年死亡人数仍高居第一位,诊断及治疗肺癌意义重大[1]。随着临床开展低剂量的高分辨率计算机断层扫描(computed tomography, CT)检测,检出肺结节乃至早期肺癌的患者日益增多。其中,磨玻璃阴影(Ground-Glass Opacities,GGO)是肺结节中的特殊征像。磨玻璃阴影是胸部CT中的一种放射学表现,形态似磨砂玻璃,表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影或圆形结节。这类结节可以是弥漫性散生长,也可以聚集在局部,包括边界清楚和边界不清的病变,但其密度不足以遮蔽经过其中的支气管或血管[2]。本文主要阐述肺磨玻璃阴影的特征及研究进展,主要包括影像学、影像组学及人工智能技术,也涵盖病理学等方面,以方便放射及临床医生规范管理肺结节。

一、GGO的影像学分类

根据实性成分的多少,肺结节常被分为以下4类:纯实性结节(pure solid nodule)、纯磨玻璃样结节(pure ground-glass opacities, pGGO)、磨玻璃样成分为主的部分实性结节(GGO predominant part-solid nodule, GGO-PSN)、实性成分为主的部分实性结节(solid-predominant, PSN)[3]。后两者亦称混合性磨玻璃样结节(mixed ground-glass opacities, mGGO)。另外根据纵隔窗是否可见,GGO可分为纯磨玻璃结节,其肺窗和纵隔窗都没有实性成分;异质性磨玻璃结节(heterogeneous ground-glass nodules,hGGNs),其肺窗有实性成分,纵隔窗没有实性成分;有真实实性成分磨玻璃结节(real part-solid nodule,rPSNs),其肺窗和纵隔窗都有实性成分[4]。

二、GGO的特殊影像在肺腺癌诊疗中的应用进展

1 GGO可估测肺腺癌的预后

大量研究证实,GGO与肺腺癌预后相关。Fu等对2010例I期肺癌患者进行回顾性分析,分成纯磨玻璃成分组、部分实性成分组和实性结节组共三组,通过多因素比例风险分析确定各组患者的独立预后因素,发现缺失GGO是无复发生存率(recurrence-free survival,RFS)较差的独立危险因素(P<0.001)。该文指出在I期肺癌患者中,GGO成分的存在是侵袭性病理I期的肺癌患者预后好的一个强有力的预测因子[5]。Hamada等认为无论肺癌实体成分的大小如何,GGO成分是I期肺癌患者的真正的预后决定因素,并提出新型的T描述分类系统(IA:部分实性肿瘤;IB:≤3cm的实性肿瘤;IC:3～4cm的实性肿瘤),可用于患者预后的分层[6]。Lai等则采用其它影像学分类,将I期肺癌患者分成纯磨玻璃成分组、异质性磨玻璃成分组及有真实实性成分磨玻璃成分组,发现rPSNs相比pGGO和hGGNs,其RFS最低(5年数据:91.9%vs100%vs100%,P<0.001)[4]。此外,Hattori等根据是否含有GGO成分,将影像提示高代谢的肺癌分成两组,发现GGO组和实性成分组的5年总生存率(overall survival,OS)有显著差异(83.1%vs59.4%,P<0.001),该文指出即使正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)提示肺癌呈高代谢状态,合并GGO成分也可提示预后良好,GGO的存在应被视为下一步临床T分类的重要参数[7]。

一般来说,肺癌的独立风险因素包括:性别、术前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、实性成分最大径、淋巴结转移以及接受术后辅助化疗,而上述风险因素分析的研究提示GGO会弱化其它不良预后因素的负面影响。合并GGO的肺腺癌预后良好,这与GGO的惰性生长模式相关。GGO可近似等同于贴壁样生长的肿瘤,侵袭性往往不高[8]。

2 以GGO为基础,通过CTR值指导肺腺癌的诊治

临床上,肿瘤实性成分占比(consolidation tumor ratio,CTR)是分析GGO的常用指标。需要注意的是,CTR值的计算为结节直径指标,不是面积,也不是体积,即实性成分最大径/整体肿瘤最大径。其中,纯磨玻璃结节CTR=0,纯实性结节CTR=1。在第8版TNM指南规定早期肺癌的T分期中,实性成分被纳入浸润范围,而磨玻璃成分不计入分期范围[9]。

CTR值可用于估测预后。Yip等根据CTR值,将表现为部分实性结节的肺癌进行分组(CTR≤0.8为A组;CTR>0.8为B组),发现B组的RFS和OS显著降低。该文指出对于部分实性结节的肺癌应提出新的分类方法,并表示当表现为部分实性结节的肺癌的CTR值>0.8时,可以近似等同于实性肿瘤[10]。类似的,Suzuki等回顾性分析最大径>3cm的含GGO成分的肺癌患者,基于CTR值分为3组(0≤CTR≤0.25为A组;0.25

CTR值也可用于指导手术方式。日本经典研究JCOG0804中,纳入314例CTR值≤0.25且肿瘤长径≤2cm以内的GGO为主型的肺腺癌患者行亚肺叶切除,其中有258例行楔形切除术,56例行肺段切除术。5年RFS为99.7%(95%CI:98.3%～99.9%)。 Suzuki等定义影像学上的非浸润性肺癌(肿瘤≤2cm, CTR≤0.25),在保证足够切缘的情况下(研究定义至少5mm),亚肺叶切除有接近100%的5年RFS,且并发症发生率更低,对患者的肺功能影响更小[13]。而JCOG0802中纳入了总直径2cm以内,而且CTR值>0.5的肺结节共1106例,被随机分配接受肺叶切除术(n=554)或肺段切除术(n=552)。淋巴结病理方面,1038例(93.9%)pN0,33例(3.0%)为pN1,32例(3.0%)为pN2。5年OS方面,肺叶切除组91.1%(95%CI,88.4%～93.2%),肺段切除组为94.3%(95%CI,92.1%～96.0%)(HR0.663;95%CI,0.474～0.927;非劣性单侧P<0.001;优效性P=0.008)。5年RFS方面,肺叶切除术组为87.9% (95%CI,84.8～90.3),肺段切除术组为88.0% (95%CI,85.0～90.4) (HR0.998, 95%CI,0.753～1.323)。该实验显示早期肺癌的肺段切除术在总生存率上优于肺叶切除术。对于小尺寸(直径≤2cm,CTR>0.5)肺癌患者,肺段切除术应该作为标准的手术术式[14]。

综上,在合并GGO的肺腺癌群体中,CTR是一个非常重要的预后评估指标。CTR值可以对GGO分层管理,对于CTR>0.5的肺结节,提示侵袭性高,远期生存相对更差,临床医生可以采取更加积极的治疗手段。CTR值还可以作为手术方式的参考值。另外,关于ⅠB～ⅡA期的肺癌患者术后是否行辅助化疗争议已久,其影响因素的研究集中在微小残留病变(minimal residual disease,MRD)表达水平、术前及术后CEA水平以及影像学数据。其中MRD阳性、术后CEA水平升高以及影像提示肺癌有进展等指标有望作为ⅠB～ⅡA期的肺癌辅助化疗的依据,而CTR值提示侵袭性以及预后的作用或许可以成为影像方面的重要补充。

3 GGO可辅助诊断多原发肺癌

多原发肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)是指同一个体,同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌,部位可在同侧肺或对侧肺组织,组织学类型可以相同或不同[15]。其中腺癌是最常见的原发性肺癌组织学类型。MPLC与肺内转移(intrapulmonary metastasis, IM)经常相互鉴别。多原发肺癌早期诊治并手术切除主要病灶,患者术后恢复效果良好,而肺内转移被认为属于晚期病变,多采取化疗及靶向治疗等非手术手段[16]。

Matsunaga等将ⅠA期的多发肺癌分成两组(A组:至少有1个肺癌含有GGO成分;B组:所有肺癌均为实性成分),通过Cox比例风险模型多因素分析显示,A组独立预测总生存率良好(HR=0.165,95%CI:0.041～0.672),A组和B组3、5年总生存率差异有统计学意义(96.3%/92.2%vs70.0%/60.0%,P<0.001)。该文认为至少存在一个具有GGO成分和临床N0的肿瘤,可定义为放射学上的MPLC,应排除在传统的多发性肺癌概念之外,因为它具有非常好的预后[17]。类似的,Zhang等将多个肺肿物的病例设定为三个实验组,第一组结节均含有GGO成分,第二组为一个实性结节加一个或多个含GGO成分的结节,第三组为多发实性结节伴或不伴含GGO成分的结节,发现多发实性肿瘤是RFS降低和总生存率差的独立危险因素[18]。

综上,合并GGO的多发性肺癌应归类为多原发肺癌,而多发实性肿瘤应归为中晚期疾病,诊断更倾向于肺内转移。

三、GGO在影像组学和人工智能方面的进展

1 概述

2012年Kumar等提出影像组学概念,指从影像(CT、PET-CT等)中提取有价值的影像数据,分割肿瘤、提取特征和建立模型,利用统计学或计算机学习的方法,筛选出最有价值的影像学特征,来协助临床疾病诊治[19]。其基本研究流程为:(1)获取影像数据;(2)分割患者图像中的感兴趣区域(region of interest,ROI);(3)提取和整合图像信息;(4)建立影像数据库及模型[20]。一经提出,便在多种疾病的研究中广泛应用,目前已经应用于脑胶质瘤、乳腺癌、阿尔茨海默病以及结直肠癌的诊疗实践中[21-24]。由于人工智能技术(artificial intelligence,AI)的发展,传统影像学技术无法识别的小结节甚至微小结节越来越多地被检出[25-26]。这些基于机器学习算法的技术可以更加准确地判断肺结节的大小以及良恶性[27-28]。Qiu等建立并验证了一种基于CT纹理特征和临床信息的诺模图,其受试者操作特征曲线下面积(area under curve,AUC)为0.849,可用于区分临床IA期肺腺癌的病理侵袭性,并有可能用于指导手术范围[29]。

2 GGO良恶性的鉴别

为探讨CT纹理分析参数能否预测GGO的恶性程度和生长趋势,Sun等回顾性分析86例病人共89个肺结节(其中有42个纯磨玻璃样结节和47个部分实性结节),分别测量均匀性、平均值、熵值及能量等4个纹理参数。结果显示,恶性结节的熵值更大,能量更小;对于pGGO,均匀性越低越可能提示恶性结节[30]。

3 预测GGO的侵袭性及病理分型

术前判断GGO侵袭性或病理分型可用于指导临床治疗及预测预后。应用影像组学可简便判断GGO的侵袭性。Zhao等纳入542例肺GGO病人,共626个病灶(非侵袭性腺癌202个,侵袭性腺癌424个),所有的GGO被分成训练集(n=334)和验证集(n=292),提取了475个影像组学特征;基于训练集中的多变量回归,用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection Operator, LASSO)构建了放射组学特征。基于多变量Logistic回归模型,在训练集中建立了放射组学诺模图,得出训练集和验证集AUC分别为0.716和0.707。结果表明影像组学与平均CT值相结合可以术前预测GGO的侵袭性[31]。

4 预测GGO的基因表型

一般来说,GGO与表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)突变是相关的,但突变的类型可能由于人种、分组方法及测量手段的不同而不同。Kobayashi等研究发现表达EGFR突变的GGO,其体积生长和实性成分增长更快[32]。Yang等回顾性分析了467例肺GGO病人,其中300例表达EGFR突变,该研究共提取1063个影像组学特征,其中43个特征是关键的诊断因子,并用随机森林法建立模型预测基因突变。结果显示训练组和验证组的AUC分别为 0.831 和 0.789,表明影像组学特征可能有助于预测病人EGFR的表达状态并进一步确定GGO的治疗策略[33]。

需要注意的是,影像组学和人工智能可以成为诊断肺癌的有效工具,但由于所涉及的结构和参数较为复杂,以及可能出现过拟合问题,还需要更多的实验来验证结果的可靠性。

四、GGO的病理学和影像学特征

GGO的形成可能与肺泡上皮增生、肺泡间隙增厚、肺泡气体减少、细胞数量增多或局部液体增多有关[34]。多种病理类型的肺部疾病影像学可表现为GGO,可以是恶性病变,如微浸润性肺腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、浸润性肺腺癌(invasive adenocarcinoma,IA)等,也可以是癌前病变,如非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、或者炎症和纤维化等其它良性病变[35]。

影像方面,按照GGO的边缘形态,GGO的形状特征可分为毛刺状、分叶状、平滑状以及混合样。其中,出现分叶状、空泡状、毛刺状、血管集束征或胸膜内凹征的GGO更可能是恶性病变。浸润前病变在影像学上多表现为边缘光滑,微浸润性腺癌和浸润性腺癌多表现为分叶状、针状结节或空气支气管征象[36-37]。

以往认为,影像学上的GGO与病理学诊断无法一一对应。学者们正在努力寻找两者的关联度。相关研究不多,但可以肯定的是,含有GGO成分的肺癌多数集中在恶性程度低的病理类型[38]。

五、GGO在其它类型肺癌方面的进展

许多研究集中于影像学表现为GGO的肺腺癌,很少有关于含有GGO的肺鳞癌、小细胞肺癌及其它类型肺癌等方面的研究。可以预见的是,GGO在其中指导预后及治疗手段有重要作用。

六、GGO在肺癌诊疗中应用的局限性

目前GGO的影像学特征是临床判断肺癌预后的重要因素,但还无法作为诊治的金标准,其准确性有待进一步探究。界定重要影像学特征的预测阈值尚未达成共识。例如,关于CTR值的测定主要依赖于人工测量,尤其是在测量一些实性成分较少的GGO时,可能会出现一些模棱两可的临界情况,与实际值有一定误差。各个研究机构对直径计算要求CT的窗宽、窗位及扫描层数等争论不一,需要统一且实用的计算公式。

七、总结

本文将目前关于GGO的研究进展做了一个简单的综述,重点集中在影像学方面,因其具有无创性、可重复性、经济成本低等优势。GGO的存在提示肺癌患者预后良好。CTR值的加入可以对GGO进一步分层管理。GGO还可用于鉴别多原发肺癌。此外,影像组学和人工智能技术通过机器学习肺癌的影像学特征并评估其侵袭性,可用于后续预后和诊疗建议。总之,将来会有更多的研究者共享临床数据和实验结论,使GGO的诊治更加规范。