伴微乳头状结构肺腺癌的预后与外科治疗进展

徐粮东 王高祥 陶善明 孙效辉 李田 王君 徐美青 解明然

肺癌是全世界范围内死亡率最高的恶性肿瘤,其发病率在全世界范围内也呈逐年上升趋势,其中原发性非小细胞肺癌约占80%～85%[1-2]。腺癌是最常见的非小细胞肺癌病理类型,其发病率占所有肺癌的50%以上[3]。多数肺癌患者在初次诊断时即为晚期,可手术的肺癌患者仅占30%左右[4]。尽管近年来手术、化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗均有了较大的发展,但肺癌患者的整体5年生存率仍相对较差,严重危害人类健康[5]。

2011年,国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会提出由五种组织学亚型组成的肺腺癌分类,包括腺泡样、乳头样、微乳头样、贴壁样、实体样或以这些形式混合存在[6]。近年来越来越多的文献报道[7-8],存在微乳头成分(micropapillary pattern,MPP)的肺腺癌患者预后相对较差,微乳头成分含量是肺腺癌患者的不良预后因素。本文将从伴微乳头结构肺腺癌、肺腺癌微乳头结构的预后价值及手术治疗在伴微乳头肺腺癌患者中的效用等方面进行阐述。

一、伴微乳头结构肺腺癌的病理特征及临床特点

Silver和Askin于1997年首次提出肺腺癌中存在微乳头结构,并描述了“真肺乳头状癌”的特异性组织形态学标准。MPP在乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等多种浸润性腺癌中均有发现[9-10]。肺腺癌的微乳头状结构包括多种外观,从缺乏纤维血管核心、以乳头状簇、小花和肺泡内簇状排列的经典形式到具有纤细的花边状小细胞堆叠的丝状和间质簇状浸润的基间质形态。微乳头结构可以在肺泡表面上折叠,在肺泡内漂浮,有时渗透基质。微乳头成分的诊断应小心在大体标本中进行,因为细胞可以以人为的微乳头形式解散。在临床表现方面,伴微乳头肺腺癌患者与其他类型肺癌患者无明显差别,可出现咳嗽、胸闷胸痛、消瘦等症状,进展期患者可出现肺门、纵隔及锁骨上淋巴结肿大的体征。

当前分类的浸润性肺腺癌的癌前病变包括非典型腺瘤样增生、原位腺癌和微浸润腺癌。浸润性腺癌根据其主要组织学类型分为乳头状型、微乳头状型、贴壁型、腺泡型和实体型及变体(包括浸润性粘液性、混合性非粘液性和粘液性、胶体、胎儿和肠道腺癌)。浸润性肺腺癌首次根据浸润性成分的大小而不是总肿瘤大小进行细分。MIA是针对浸润范围不超过5mm的肿瘤引入的。根据新分类的建议,浸润性肺腺癌的五种主要生长模式(贴壁、腺泡、乳头状、微乳头状和实性)应以5%的增量记录,比例最高的模式决定主要亚型。临床研究中,微乳头成分定义的界定主要以5%含量来划分。

二、肺腺癌微乳头结构的预后价值

肺癌患者的生存与预后与许多临床和病理因素有关。微乳头浸润性腺肺癌亚型与性别、吸烟史和更高的TNM阶段有关。MPP的存在与肺腺癌患者早期复发或转移密切相关。Zombori等研究发现[11],腺泡型肺腺癌患者预后相对较好,而实体型和微乳头结构为主的肺腺癌更易出现复发及转移,整体预后相对较差。罗继壮等分析了928例IB期浸润性肺腺癌患者预后情况,以实体型和微乳头结构为主型的肺腺癌是在所有浸润性肺腺癌亚型中预后最差的,而贴壁型为主的浸润性肺腺癌预后是最好的[12]。

文献报道,肺腺癌的微乳头成分与淋巴结转移、脉管瘤栓、内脏胸膜侵袭和气道内扩散密切相关[13-14]。MPP与淋巴结转移有关可能也是导致早期非小细胞肺癌术后局部转移和复发的独立危险因素,其相对预后情况又取决于微乳头成分百分比,这对预测肿瘤的生物学行为具有很高的价值。董宇杰等回顾性分析了299例浸润性肺腺癌的临床病理及预后资料[15],将病例分为MPP阳性(MPP≥5%)和阴性组(MPP<5%),微乳头阳性组发生脉管癌栓、胸膜侵犯及淋巴结转移较阴性组更高,且微乳头的含量越高,发生几率越大。微乳头阳性组和阴性组在临床早期(I+Ⅱ期),PFS分别为18个月和37个月,临床中期(Ⅲa 期)分别为8.3个月和13.6个月,微乳头结构阳性组预后差;而临床晚期患者(Ⅲb+Ⅳ期),PFS为7.7个月和11.3个月,生存无差异。杜林等[16]研究发现微乳头成分可以影响肺腺癌N1淋巴结转移,微乳头成分超过27.5%即有可能出现淋巴结转移,大于30%即有可能出现多站淋巴结转移。在肺内和肺外N1淋巴结转移规律中,只有微乳头成分单因素分析显示有统计学意义,这说明微乳头成分高更容易发生腺癌淋巴结转移。

一项由上海市肺科医院牵头的多中心前瞻性研究比较2cm以内肺腺癌患者手术方式的资料显示[17],术中冰冻诊断微乳头和实性成分阳性(≥5%)的肺腺癌患者淋巴结转移率明显高于没有微乳头和实性成分(<5%)的患者。肿瘤沿气腔播散是一种新的肿瘤侵袭模式,也被认为是早期肺癌术后患者术后局部复发和转移的危险因素。这项研究还指出,微乳头和实性成分阳性的患者有相对较高的肿瘤沿气腔播散率。这些结果表明术中冰冻识别MPP可区分肿瘤浸润程度,为指导手术切除范围提供重要依据。文献报道[18],微乳头成分<5%的早期肺癌,行肺段切除术即可。而超过5%微乳头成分的肺腺癌患者则应行肺叶切除术。探讨微乳头成分百分比在预测早期肺腺癌的特定手术特异性和淋巴结转移预后中的价值,有助于选择最佳手术方式,为临床选择合理的诊疗策略提供借鉴和帮助。

三、手术治疗在伴微乳头肺腺癌患者中的效用

对于可切除非小细胞肺癌,仍然是以肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术为主的综合治疗。随着医学科学的发展,国内外采用低剂量螺旋CT进行健康体检和肺癌筛查越来越多,≤2 cm的早期周围型肺癌被临床更多的诊断出来[19]。目前胸科医生面临的新挑战是如何在不影响手术效果的前提下将手术创伤降至最低,亚肺叶切除获得了广泛临床的关注和应用。越来越多的文献报道,对于早期肺癌,亚肺叶切除可达到与肺叶切除相似的治疗效果[20]。姚杰等[21]研究发现微乳头成分对亚厘米肺腺癌患者的预后具有重要意义。对于无MPP成分的亚厘米肺腺癌患者,楔形切除、解剖性肺切除(肺段切除和肺叶切除)的预后无明显差异。而对于有MPP成分的亚厘米肺腺癌患者,接受肺叶切除或肺段切除的患者预后明显优于接受楔形切除的患者。该研究认为在MPP≥5%的亚厘米肺腺癌患者中,楔形切除的复发风险高于解剖性肺切除(肺段切除和肺叶切除)。孙伟彦等[22]分析了2012年1月至2015年12月间来自7个医疗机构的1160例接受手术治疗的≤2cm浸润性肺腺癌患者的临床病理资料发现,微乳头和实性成分之和>5%是N2站淋巴结转移的独立预后因素。而局限性纵隔淋巴结清扫是微乳头和实性成分之和>5%的患者预后较差的独立预后因素,但与微乳头和实性成分之和≤5%的患者预后不相关。系统性淋巴结清扫的患者无复发生存期和总生存期均优于局限性淋巴结清扫,但亚组分析显示,在微乳头和实性成分之和≤5%的患者中,局限性淋巴结清扫和系统性淋巴结清扫的预后相似。因此,微乳头成分与肺腺癌患者术后预后评估密切相关,也是术中指导淋巴结清扫范围的重要因素之一。另外,Zhang等[23]回顾性分析了组织学亚型与静脉血栓栓塞风险关系发现,微乳头状特征的存在与静脉血栓栓塞风险的增加有关。一年后,有微乳头状特征的患者发生静脉血栓栓塞概率为13.1%,无微乳头状特征的患者为8.3%。该研究表明,肺腺癌不同组织学亚型的特征不同,除了对患者预后产生影响外,也增加了围手术期不良反应。

在术中诊断方面,缺乏有效的方法来诊断术中是否存在微乳头成分。术中冰冻切片是主要的诊断方法,据报道其对微乳头的敏感性较差。Yi-Chen Yeh等[24]对361例手术切除的Ⅰ期肿瘤大小≤3 cm的肺腺癌的冰冻切片和常规切片进行了检查,研究发现冰冻切片可以提供有关微乳头组织学亚型存在的信息,但冰冻切片对微乳头亚型和实性型具有高特异性(分别为 94%和96%),但敏感性较低(分别为37%和69%)。具有高特异性但低敏感性。在手术过程中获得准确的组织学亚型,有助于外科医生决定手术切除的范围。现阶段对冰冻切片识别早期肺腺癌的准确性仍有争议。Trejo等[25]审阅了112例手术切除的Ⅰ期肺腺癌的连续病例,腺泡型和实性型最有可能被正确识别为主要组织学亚型,而微乳头亚型仅在11%～55%的病例中被识别。但目前由于受术中冰冻病理条件的限制,很多医学中心不能完全依照术中病理很好判断其微乳头成分。影像学资料与微乳头成分之间的关系尚需进一步印证来指导临床决策。

肿瘤切除后复发是导致治疗失败的主要原因,术中评估微乳头亚型中的作用在手术决策中变得极其重要。除手术外,放化疗是肺癌辅助治疗中不可或缺的一部分。Qian Fangfei等[26]评估各种肺癌组织学类型在131名接受手术治疗的IB期肺腺癌患者接受辅助化疗后预后意义,结果显示实性或微乳头型与较差的生存相关,辅助化疗有助于实性或微乳头亚型组的生存获益,其特异性死亡累积发生率和复发率均降低。Zeng等[27]探讨病理分期为ⅢA-N2的患者接受肺叶切除术后辅助放化疗中微乳头亚型的意义时发现,与微乳头非优势亚型组和微乳头亚型阴性组相比,微乳头优势亚型组的中位无病生存期和总生存期最短,这说明ⅢA-N2期肺腺癌的微乳头形态与较差的预后相关。及时准确诊断出微乳头组织学亚型,能及时指导外科精准治疗,提高术后辅助治疗效果,从而为患者以最小的创伤最大程度提高远期生存。

四、总结与展望

综上所述,伴有微乳头成分或以微乳头成分为主的肺腺癌患者预后相对较差,微乳头成分含量是肺腺癌预后不良因素之一。因此对这部分患者应给予更多的临床干预及术后关注。尽管接受外科治疗肺癌患者,TNM分期是判断预后和指导术后治疗的主要因素,但随着肺癌治疗的更加精准化,病理亚型也应该受到更多的关注,以期获得更好的治疗效果。因此,关注肺腺癌更精准的病理学亚型,从而使诊断与治疗更加规范化是临床医师面临的重要任务之一。