复发性恶性胸腔积液的危险因素及治疗研究进展

王雪 吴明军 姚文静 万滢 薛庆亮

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)是指胸腔积液中存在经病理证实的脱落肿瘤细胞或胸膜活检组织中发现肿瘤细胞。MPE积聚在脏层胸膜和壁层胸膜之间,由肿瘤细胞侵入或转移到胸膜中引起,最常见于肺癌、乳腺癌及恶性淋巴瘤等[1-2]。据估计,2022年中国新发癌症数达482万,近321万人死于癌症,随着癌症发病率及死亡率的上升,MPE的发病率也随之升高[3]。MPE是癌症患者不良的预后因素,中位生存期为3～12个月,高达15%的癌症患者初诊时即合并恶性胸腔积液[4-5]。MPE的复发率极高,约50%的MPE患者在90天内复发,并且反复出现的MPE可导致严重的呼吸困难、咳嗽和胸痛等症状,导致患者生活质量下降、生存期缩短[6]。

MPE的治疗目标是缓解症状,减少额外手术,减少住院时间及住院次数。MPE的治疗方法目前主要有治疗性胸腔穿刺术、胸腔引流术、胸膜固定术、留置胸膜导管及腔内治疗等[4],然而,对于复发性、症状性MPE患者,指南推荐进行确定性胸腔干预治疗,如胸膜固定术;对于复发风险小的患者,推荐进行胸腔穿刺术[7]。如治疗前不进行复发风险评估,而经验性选择治疗方法,则会增加不良反应发生的风险、增加患者住院时间及住院次数,严重时会导致患者预后不良。因此,早期评估MPE复发的相关危险因素有助于临床医生识别可能复发的患者并制定个性化治疗策略,延缓疾病进展,减少不必要的医疗资源浪费和减少患者再入院次数。

一、复发性MPE的定义及复发危害

胸腔积液复发被定义为胸膜姑息性手术后需要进行新的胸膜手术[8]。MPE患者再次住院的风险极高,美国的一项纳入108824例MPE患者的研究调查显示[9],四分之一的MPE患者在出院后30天内再次入院,近五分之一的患者在再入院期间死亡,且再入院的费用高昂,平均费用达15,452美元,总成本超过4亿美元。另有研究显示[10-11],约30%的MPE患者在15天内复发,90天内的复发率约为48%～50%。对于MPE患者而言,复发预示着低生存期及高死亡率;对于医疗系统而言,再入院费用高昂,同时也是衡量医疗质量的一个指标。因此,识别MPE复发的危险因素就显得尤为重要。

二、MPE复发的相关危险因素

1 与MPE复发相关的影像学因素

胸部X线片上积液量大小是MPE复发的危险因素,积液量越大,MPE的复发率越高。Grosu H.B.等人[10]将胸片中的积液量按大小分为4类:①肋膈角变钝,但部分膈肌仍可见;②积液量大于①,并达到血管蒂下缘;③积液量大于②,并达到心脏轮廓的顶部;④积液量大于③,达心脏轮廓的上方,该研究发现胸片上积液量达心脏轮廓的顶部(HR=1.84,95%CI:1.21～2.80,P=0.004) 及高于心脏轮廓(HR=2.22,95%CI:1.43～3.46,P<0.001)与复发风险增高相关。并且,大量的胸腔积液引流量与复发风险增加相关,引流量每增加100mL,复发风险升高1倍 (HR=1.06,95%CI:1.04～1.07,P<0.001)[10]。与之相似的是,Boshuizen R.C.等人[12]研究发现,胸腔积液的引流量越多,复发概率越高,引流量<1300mL复发率低,引流量1300mL～1870mL复发率中等,引流量>1870mL复发率高。随后Schwalk A.J.等人[6]的研究证实了Grosu H.B.等人[10]的结论。以上研究表明,积液量越多,引流量越大,其复发率越高。但目前关于胸腔积液量与MPE复发之间的机制尚不明确。

2 与MPE复发相关的实验室指标

(1)胸水乳酸脱氢酶

乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)是一种预后不良的生物标志物,不仅是参与肿瘤细胞代谢的关键酶,还通过改变肿瘤微环境促进肿瘤细胞免疫逃逸[13]。具体来说,肿瘤细胞中的糖酵解代谢异常增强,LDH作为糖酵解中的关键酶,其催化丙酮酸转化为乳酸,乳酸的产生促进肿瘤细胞的生长、发育[14];另一方面LDH通常通过肝脏、脾脏和骨髓中巨噬细胞的受体介导内吞作用清除,然而,当肿瘤微环境中的免疫系统破坏时,LDH的破坏或清除减少,导致血清LDH水平升高[15]。研究发现,MPE患者中LDH的水平升高[16]。同时,MPE中LDH的升高也与MPE复发密切相关,Grosu H.B.[10]等人提出MPE中的LDH>100IU/L (HR=1.008,95%CI:1.004～1.011,P<0.001) 是MPE复发的独立危险因素。Schwalk A.J.[6]等人的研究发现在MPE中LDH>100 IU/L的基础上,每增加10 IU/L,复发风险升高1倍(HR=1.016,95%CI:1.010～1.021,P<0.001)。

(2)外周血中淋巴细胞绝对值

在肿瘤发生的不同阶段,淋巴细胞亚群的分布差异很大,表明它们可能是肿瘤进展的决定因素,由细胞毒性T淋巴细胞和Th1细胞介导的抗肿瘤作用发生在肿瘤的早期阶段,随着肿瘤的发展,促肿瘤作用的T淋巴细胞的数量和比例迅速增长并成为优势[17]。Abrão F.C.等人[18]的研究表明,较高的外周血淋巴细胞数与MPE复发相关,外周血淋巴细胞数≥2900×109/L的患者相比较于外周血淋巴细胞数<2900×109/L的患者复发风险高(HR=2.02,95%CI:1.18～3.46,P=0.01)。

(3)外周血中血小板绝对值

血小板在外周血中参与止凝血作用,然而,血小板还是肿瘤发生发展过程中的积极参与者,包括肿瘤生长、肿瘤细胞外渗及转移,并且血小板在保护癌细胞免受化疗诱导的细胞凋亡和维持肿瘤脉管系统的完整性也发挥着重要作用[19]。然而,Abrão F.C.等人[18]的研究发现外周血血小板绝对值越低,MPE复发率越高,外周血血小板数<150000×109/L的患者无复发生存率为42.0%(HR=2.82,95%CI:1.48～5.38,P=0.002),而外周血血小板数≥150000×109/L的患者无复发生存率为76.8%。

3 与MPE复发相关的病理学因素

细胞学检查是确诊MPE侵入性检查中损伤最小且快速有效的方法,其诊断率约为60%[4]。而临床上MPE细胞学检查往往存在假阴性,假阴性的原因与样本的取材、细胞学技术人员的经验等有关,对于细胞学阴性的患者,临床上可通过胸膜活检、影像学特征、胸腔积液实验室检查等方法联合诊断MPE,同时,建议患者定期随访,必要时多次送检[20]。有研究发现,细胞学检查结果也是MPE复发的危险因素,细胞学阳性与复发风险增加相关(HR=2.207,95%CI:1.547～3.150,P<0.001)[6]。肿瘤的转移预示着预后不良,有3个或3个以上远处转移是MPE复发相关的独立危险因素(HR=2.7,95%CI:1.2～6.06,P=0.016)[18]。该结果表明,处于晚期转移性肿瘤的患者复发风险更高。

4 与MPE复发相关的治疗因素

(1)胸腔穿刺术、胸膜固定术、留置胸膜导管

与接受胸膜固定术的患者相比,接受胸腔穿刺术的患者在6个月内的无复发生存率较长,为35.3%(HR=4.74,95%CI:2.40～9.36,P<0.001),接受胸膜固定术的患者在12个月内的无复发生存期更长,为 84.6%(HR=0.33,95%CI:0.17～0.63,P=0.001),胸膜固定术是MPE复发的保护性因素(HR=0.34,95%CI:0.15～0.74,P=0.007)[18]。另有学者们通过比较留置胸膜导管与胸膜固定术的MPE复发风险,发现留置胸膜导管的复发风险较低(HR=0.21,95%CI:0.04～0.86,P=0.03)[21]。因此评估患者的生存期至关重要,对于预计生存时间小于6个月的患者推荐胸腔穿刺术,预计生存时间超过6个月的患者可考虑胸膜固定术或留置胸膜导管。

(2)化疗

在化疗方面,Abrão F.C.等人发现[18],在接受化疗(一线或二线)后给予MPE治疗与在接受化疗前给予MPE治疗相比,MPE复发率更高。在接受化疗后给予MPE治疗的患者中,接受一线化疗的患者复发风险(HR=3.19,95%CI:1.32～7.70,P=0.034)较二线化疗的复发风险高(HR=7.32,95%CI:3.34～16.07,P=0.010)[18]。同时,经过全身治疗后新发MPE的患者,与初诊时即出现MPE患者相比,MPE复发率更高[18]。

三、复发性MPE的治疗

1 胸腔穿刺术

胸腔穿刺术是一种相对简单且创伤小的治疗方案,在临床实践中观察到,几乎所有有症状的患者经过胸腔穿刺术后都表现出一定程度的症状改善,对于初发大量胸腔积液的患者,胸腔穿刺术可以促进肺复张、改善呼吸困难、评估胸腔积液的复发风险以及穿刺引流后可识别肺不张患者,首次治疗后无胸腔积液复发的患者,建议观察[22]。然而对于复发性胸腔积液的患者而言,反复胸腔穿刺术不仅会提高气胸的发生率,还会导致感染、出血、肺水肿、胸膜黏连及其它并发症,严重时还会增加急诊手术的风险[23-24],因此对于反复发作性胸腔积液患者而言,应避免重复性胸腔穿刺术。胸腔穿刺术适用于MPE复发风险小、预计生存时间短、一般情况差、原因不明的胸腔积液、大量胸腔积液的患者等;胸腔穿刺术无绝对禁忌证,其相对禁忌证包括穿刺部位的感染或肿瘤等、凝血功能障碍及潜在的并发症[25]。

2 化学胸膜固定术

化学胸膜固定术是通过引流管或胸腔镜向胸膜腔内注入滑石粉或其他药物,引起胸膜腔发生炎症反应从而促使胸膜粘连达到消除胸膜腔的效果,以控制胸腔积液的复发。化学胸膜固定术,尤其以滑石粉胸膜固定术对于复发性MPE的患者治疗效果最佳,并且可以显著改善患者呼吸困难的症状、提高生活质量[24,26]。另有研究显示[23],胸腔镜胸膜固定术治疗复发性MPE优于引流管胸膜固定术。胸膜固定术常见的不良反应包括胸痛、发热、急性呼吸窘迫综合征、肺部感染等,从而导致患者的住院时间延长[24]。胸膜固定术的主要适应证是复发性症状性MPE、气胸和难治性良性胸腔积液[27]。胸膜固定术没有绝对禁忌证,但严重呼吸衰竭的危重患者不适合接受胸膜固定术,因为他们可能无法耐受化学胸膜固定术引起的炎症反应[27]。

3 留置胸腔导管

留置胸腔导管是指经皮将硅胶管的头端放置于胸膜腔,末端于体外连接引流装置。留置胸腔导管不仅可作为初发MPE的治疗方案,还可作为复发性MPE的治疗方案[22,24]。虽然留置胸腔导管的成本高昂,但留置胸腔导管不需要重复进行胸腔穿刺,并且可缩短患者住院时间、改善呼吸困难、提高生活质量,留置胸腔导管的并发症较轻且易于治疗,如气胸、脓胸、胸膜感染、导管移位、导管堵塞、蜂窝织炎等[23-24,26,28]。留置胸腔导管是肺不张患者及胸膜固定术失败后的MPE患者的一线治疗方法,也适用于初发症状性MPE、复发性症状性恶性和非恶性胸腔积液的治疗[24,29]。绝对禁忌证包括胸膜或皮肤活动性感染、凝血系统疾病和拟手术部位的感染或恶性肿物[23]。

4 留置胸腔导管联合化学胸膜固定术

临床医生试图结合留置胸腔导管和化学胸膜固定术的优点,以尽量减少住院时间和不良事件发生的风险。研究表明,留置胸腔导管联合滑石粉胸膜固定术可促进早期拔管、降低感染风险、减少常规引流的不便、减少不良反应、降低住院费用、减少住院时间,并且可以预防胸膜固定术的失败[24,26]。

美国胸科医师学会、美国胸科学会和英国胸科学会建议考虑更明确的治疗方案来治疗复发性MPE[30],例如化学胸膜固定术、留置胸腔导管。因此,管理复发风险高的MPE患者时,建议进行明确的胸膜治疗,减少复发风险,但在临床实践应用上,还需结合患者自身情况及预计生存时间。

5 全身抗肿瘤治疗

全身抗肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。MPE复发常预示着病情复发,治疗上应以原发性肿瘤的全身抗肿瘤治疗为主,辅以局部胸腔干预治疗。在恶性疾病的全身抗肿瘤治疗中,一些原发肿瘤得到有效缓解后,其产生的恶性胸腔积液也相应得以控制(如淋巴瘤、小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤等)[31]。血管内皮生长因子在MPE的形成过程中起重要细胞因子的作用,研究表明,贝伐珠单抗(一种抗血管内皮生长因子的重组单克隆抗体)可以缓解晚期肿瘤所致MPE,提高患者生活质量,延长生存期[32]。

四、小结与展望

总之,恶性胸腔积液复发的危险因素包括胸片上大量胸腔积液、引流大量胸腔积液、升高的胸腔积液LDH水平、高水平的外周血淋巴细胞绝对值、较低的外周血血小板绝对值、阳性细胞学检查结果、远处转移等。因此,早期确定与MPE复发相关的因素至关重要,它可以指导制定个性化治疗方案。目前恶性肿瘤患者胸腔积液处理的建议是,首先进行治疗性胸腔穿刺,以减少胸腔积液对呼吸的影响并评估胸腔积液的复发风险,复发风险高的患者可在接受全身抗肿瘤治疗前进行胸膜治疗,如胸膜固定术、留置胸膜导管或两者联合,复发风险低和预计生存时间短的患者可以选择胸腔穿刺术。目前国内外尚缺乏复发性MPE危险因素的评分系统,难以量化MPE患者的复发风险,未来需要大规模数据研究制定并验证。复发性MPE未来的治疗可能在于联合治疗,如留置胸膜导管联合胸膜固定术,联合治疗可能会使患者受益更多,但仍需要大量前瞻性研究验证。