乳腺癌临床分期、病理分类分级和分子分型在精准诊治中的应用

殷凯 汪洁

摘 要 乳腺癌临床分期、病理分类分级和分子分型，一直以来都是乳腺癌诊疗中明确诊断、制订治疗计划，选择治疗方案的依据。临床实践中的新发现也促使各种分类不断得到完善、更新和改进，使每一种分类方法与其他分类依据和方法相结合，发展出更精准的新分类和新亚型，并进一步发现新的治疗方式和治疗靶点。本文综述临床上通用的乳腺癌分类方法及应用，以及在此基础上发展的新分类、分型及临床试验在治疗中的应用，并对最新的基因工具的应用进行系统性介绍，力图理清现今乳腺癌标准化、个体化治疗的决策依据，并展望未来更为精准化的发展趋势和方向。

关键词 乳腺癌；临床分期；分子分型；个体化治疗；精准医学

中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）14-0003-06

引用本文 殷凯， 汪洁. 乳腺癌临床分期、病理分类分级和分子分型在精准诊治中的应用[J].上海医药， 2023， 44（14）： 3-8； 16.

Application of clinical staging， pathological classification and molecular subtyping in precise diagnosis and treatment of breast cancer

YIN Kai， WANG Jie

（Department of Breast Surgery of Tongren Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200336， China）

ABSTRACT The diagnosis， treatment planning and regimen decision of breast cancer are routinely made according to its clinical stage， pathological classification and molecular subtype. On the other hand， novel findings and issues raised from clinical practice also facilitated the innovation and development of staging and subtyping， hence promoted novel therapies and therapeutic targets. This systematic review will focus on the fundamental clinical staging， classification and subtypes of breast cancer， as well as the up-to-dated gene assays developed recently as prognostic and decision-making tools， to elucidate the decision basis for current precision treatments of breast cancer， and to look forward the prospect of precision medicine tendency in the near future.

KEY WORDS breast cancer； clinical staging； molecular subtype； individualized treatment； precision medicine

癌癥分期是研究者根据癌症对身体的影响程度提出的评估系统，通常可以帮助医生制订针对癌症的治疗方案，也可以预测癌症对治疗的反应以及癌症患者的生存期。传统的乳腺癌解剖病理TNM（tumor、nodes、metastasis）分期对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。随后，乳腺癌分子病理学的发展成就了基于病理免疫组化结果的乳腺癌分子分型，并发展出以生物分子标记为依据，更正确反映肿瘤行为的生物分期系统。随着医学研究的深入和不断发展的精准治疗分类需求，临床医生必须借助多种分期和分类体系作出临床决策；而各类乳腺癌本身的异质性，以及新靶向药物和疗法的出现也向传统的分期和分类提出挑战。

1 乳腺癌临床分期

公认最早的癌症分期系统是由国际抗癌联盟提出，美国癌症联合委员会也有同样的定义分类。乳腺癌分期通常采用TNM分期和相应的Roman Numeral分期。

1.1 TNM分期

TNM分期是将肿瘤大小、侵犯邻近淋巴结的程度和是否有远处转移三者结合的分期系统，是乳腺癌预后的重要因素。根据不同的TNM可组成Roman Numeral分期，也是临床医生向患者及家属解释病情最常用的分期，并推荐相应的治疗计划。Roman Numeral分期将乳腺癌分为五期：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期（其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期又进一步分为A、B、C亚期）。乳腺癌分期越高，程度越严重，可能预后越差（表1）。

传统的TNM分期及Roman Numeral分期在乳腺癌诊治历史中一直在发挥重要作用。但该分期并未将肿瘤的分子生物学性质纳入分期系统，因此并不能准确预测各分期患者的预后。在最新的第8版AJCC乳腺癌分期中，已将传统TNM分期与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2），以及组织学分级相结合，由此得到的分期被称为AJCC预后分期[1-2]，从而帮助临床医生更好地判定预后。

1.2 肿瘤治疗过程不同阶段中的TNM分期

初诊乳腺癌未接受治疗前，通过临床体检和影像学检查得到的是临床TNM（clinical TNM，cTNM）分期，在手术后，经病理学诊断的分期即为病理TNM（pathologic TNM，pTNM）分期。如患者术前先接受化疗（新辅助化疗）使肿瘤缩小，原先高的分期就会变为低的分期，称为降期；再进行手术后得到的pTNM称为新辅助治疗后病理TNM（yield pathologic TNM，ypTNM）分期。

2 乳腺癌病理学分类和组织学分级

乳腺癌病理组织形态较为复杂，类型众多。每种类型乳腺癌综合治疗方法及预后不同，临床制订治疗方案亦需结合病理学类型及组织学分级。

2.1 病理学分类

（1）非浸润性癌：①导管内癌（癌细胞未突破导管壁基底膜）；②小叶原位癌（癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜）；③导管内乳头状癌；④乳头湿疹样乳腺癌，此型属早期，预后较好。

（2）浸润性癌：①早期浸润性导管癌（癌细胞突破管壁基底膜，开始向间质浸润）。②早期浸润性小叶癌（癌细胞突破末梢乳管或腺泡基底膜，开始向间质浸润，但仍局限于小叶内）。此型仍属早期，预后较好（早期浸润是指癌的浸润成分小于10%）。③浸润性癌：a.浸润性特殊癌有乳头状癌、髓样癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（高分化腺癌）、腺样囊性癌、黏液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高，预后尚好。b.浸润性非特殊癌包括浸润性导管癌（临床上最为常见类型）、浸润性小叶癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低，预后较上述类型差，且是乳腺癌中最常见的类型，占80%，但判断预后尚需结合疾病分期等因素。

（3）其他罕见癌。

2.2 组织学分级标准

肿瘤的组织学分级与患者预后的关系早已引起肿瘤学家的重视。乳腺癌组织学分级主要从以下3个方面进行评估：①腺管形成的程度；②细胞核的多形性；③核分裂计数。

我国常见恶性肿瘤诊治规范的分级标准如下。

（1）腺管形成：①有多数明显腺管为1分；②有中度分化腺管为2分；③细胞呈实性片块或条索状生长为3分。

（2）细胞核大小、形状及染色质不规则：①细胞核大小、形状及染色质一致为1分；②细胞核中度不规则为2分；③细胞核明显多形性为3分。

（3）染色质增多及核分裂相（×400）：①1/10 HPF为1分；②2～3/10 HPF为2分；③>3/10 HPF为3分。

各标准的3项指标所确定的分数相加，3～5分为组织学I级（分化好），6～7分为组织学Ⅱ级（中等分化），8～9分为组织学Ⅲ级（分化差）。

3 乳腺癌分子分型和危险度分级

3.1 分子分型

根据2011 St.Gallen共识[3]，将乳腺癌划分为4类亚型：Luminal A型（ER+/PR+，HER-2-）、Luminal B型（ER+/ PR+，HER-2+）、HER-2过表达型（ER-/PR-/HER-2+）和Basal-like型（ER-/PR-/HER-2-），根据分子分型和临床危险度分级给与治疗推荐（表2）。

3.2 危险度分级

根据患者年龄、肿瘤大小、激素受体状态、肿瘤细胞分级、脉管瘤栓、HER-2状态和淋巴结状态，专家共识将其分为低、中、高危复发风险人群，为临床医生选择合适的治疗方案提供依据[3]（表3）。

4 乳腺癌分期、病理分类分级和分子分型、危险度分级在临床精准医学诊疗中的应用

4.1 不同乳腺癌分期的治疗策略

（1）0期乳腺癌是非浸润性乳腺癌，也就是原位癌，一般通过外科手术和内分泌治疗，如果行保乳手术则需要联合放射治疗。

（2）I～Ⅱ期乳腺癌是早期浸润性乳腺癌，肿瘤较小，可伴有腋淋巴结转移，但无远处转移，可以采取外科手术和后续化疗以及有选择性的放疗、靶向治疗和内分泌治疗。

（3）Ⅲ期乳腺癌，肿瘤较大，局部扩散，往往有腋淋巴结转移，也称局部晚期乳腺癌，治疗提倡术前新辅助治疗，就是通过术前化疗、内分泌治疗或靶向治疗达到缩小肿瘤的目的，再行根治性手术治疗，术后根据ypTNM分期预测预后，指导辅助化疗、靶向治疗、放疗和内分泌治疗[4]。近期有多个针对不同分子亚型乳腺癌的临床研究都提示，在新辅助治疗后ypTNM分期提示病灶仍有残留，未获得病理完全缓解（complete pathological response，pCR）的患者，再行相应的强化辅助治疗能改善患者长期生存[5-8]。

（4）Ⅳ期乳腺癌为已经发生远处转移，手术切除并不能根治，应首先进行化疗、内分泌治疗、靶向治疗等系统性解救治疗。对于解救治疗反应较好、肿瘤生物学行为较好、肿瘤负荷较小的患者可选择乳房原发病灶姑息性手术治疗[9]。

4.2 乳腺癌病理分子分型指导系统性治疗方案

乳腺癌各个病理分子分型具有不同的治疗靶点，决定了各分型的系统性辅助治疗方案，该分型仍然是国际上乳腺癌治疗决策的最基本依据标准[10]。

（1）Luminal型乳腺癌相对较为温和，其中Luminal A型主要以内分泌治疗为主，而Luminal B型则需要根据具体亚型考虑多种辅助手段的相互结合。

（2）HER-2阳性乳腺癌凶险程度较高，易转移复发，需要接受抗HER-2靶向治疗。研究证明对早期HER-2阳性乳腺癌患者进行1年曲妥珠单抗辅助治療，可使10年无病生存率提升至73.7%左右[11-12]。此亚型近期的重大进展是抗体偶联药物（ADC）的发明及应用。最新的明星药物DS-8201是将人源HER-2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接，靶向HER-2表达癌细胞，并将药物递送至细胞内部。DESTINY-Breast 03试验证实，DS-8201在晚期HER-2阳性乳腺癌解救治疗中的疗效优于首个ADC药物T-DM1，显著延长患者无疾病进展生存时间[13]。更为重要的是，在早期研究中发现DS-8201在晚期HER-2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者中也有疗效[14]，并在随后的DESTINY-Breast 04试验中证实了其在HER-2低表达、不可切除和（或）转移性乳腺癌患者中，与化疗相比能显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[15]。这些最新的临床研究及试验结果可能促使目前通用的HER-2阴性、阳性两分型，更新为HER-2无表达、极低表达、低表达和高表达型，未来可能彻底改变HER-2分型方法并革命性地改变临床实践。

（3）三阴乳腺癌（指ER、PR及HER-2均阴性）的特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，表皮生长因子受体）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达，占全部乳腺癌的10%～20%[16]，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表[17]。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移概率较高[18-20]。由于三阴乳腺癌缺乏特异性靶点，目前临床上系统辅助治疗只有化疗。

除了传统化疗的研究，研究者一直致力于此亚型的分子标志物研究，力图将此类型乳腺癌进一步细分并寻找新的治疗靶点。最近，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队提出了“复旦四分法”，将三阴乳腺癌划分为4个亚型：管腔雄激素受体型（luminal androgen receptor，AR）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、基底样免疫抑制型（basal-like immunosuppressed，BLIS）和间充质型（mesenchymal-like subtype，MES）[21-22]。值得注意的是，IM型中存在以程序性死亡受体1/配体1（PD1/PD-L1）分子为代表的免疫标志物。PD1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗进行新辅助和辅助治疗能显著提高pCR率，并能改善无事件生存期[23]。研究者们还发现在BLIS亚型中BRCA基因突变率较高，后者是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕利的作用靶点。对于其他亚型，研究者也已发现多个靶点和靶向药物，未来将有更多的临床试验明确这些药物的疗效[24-28]。

5 综合乳腺癌分期、分子分型和危险分级等因素，指导个体化升降阶精准治疗

5.1 HER-2阳性型升阶靶向治疗

HER-2阳性患者如合并淋巴结阳性，则需要在辅助曲妥珠靶向治疗中联合帕妥珠，升阶为双靶向治疗，可使患者获得长期生存获益[29]。淋巴结阳性、激素受体阳性的HER-2阳性乳腺癌，在曲妥珠靶向治疗完成后序贯奈拉替尼靶向治疗可进一步提高长期生存[30]。

5.2 三阴性乳腺癌强化辅助治疗

SYSUCC-001研究显示，辅助化疗完成后继续使用1年卡培他滨强化治疗，可改善5年无病生存期[31]。有文献报道，携带BRCA突变的三阴乳腺癌新辅助治疗后未获得pCR病例，加用奥拉帕利辅助治疗可显著提高3年无浸润性疾病生存率，3年总生存也表现出改善趋势[7]。

5.3 激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌降阶化疗

WSG PlanB研究对于部分高危Luminal HER-2阴性型（pN+或pN0高危）和三阴性（复发评分>1或淋巴结>4个阳性）乳腺癌的降阶梯化疗，对比不含蒽环的多西他赛联合环磷酰胺（TC）方案与表柔比星联合环磷酰胺，序贯多西他赛（AC-T）方案的疗效，结果提示两者疗效并无显著差异[32]。该结果提示对于早期HER-2阴性乳腺癌，可采用去蒽环的降阶梯化疗方案。

ER阳性HER=2阴性型乳腺癌预后较好，因此临床上对于哪些患者可以进行免化疗降阶梯治疗存在分歧。MINDACT临床试验结果显示，T>2 cm，组织学分级Ⅱ～Ⅲ级，淋巴结阴性或1～3个阳性的临床高危患者，如果Mammaprint 70基因检测结果为基因低风险，则化疗不会为50岁以上绝经后患者带来生存获益，可指导绝经后临床高危患者、基因低危患者选择免化疗降阶治疗方案[33]。

另一个广泛应用的基因检测工具是Oncotype DX 21基因检测，TAILORx研究结果显示，激素受体阳性、HER-2阴性、T1-2、N0患者使用21基因检测，如复发评分11～25分，则内分泌基础上增加化疗获益不明显，26分以上需要化疗联合内分泌治疗[34]。

5.4 激素受体阳性乳腺癌精准内分泌治疗

TEXT&SOFT研究结果比较了绝经前激素受体阳性乳腺癌患者使用单药他莫昔芬、他莫昔芬联合卵巢功能抑制剂（OFS）、依西美坦联合OFS的疗效，结果提示年龄大于40岁、淋巴结阴性、肿瘤小于2 cm的占主体的低分险无化疗亚组使用5年单药他莫昔芬与其他两组联合用药方案相比，疗效未见明显差异。而对于淋巴结1～3个阳性，组织学Ⅱ～Ⅲ级、T≥2 cm的绝经前患者，他莫昔芬联合OFS及依西美坦联合OFS的疗效优于他莫昔芬单药[35]。最近有文献报道确认了高复发风险患者更能从依西美坦联合OFS治疗中获益，对比他莫昔芬单药和联合方案，能使8年无远处复发生存提高10%～15%[36]。有临床试验表明，高危激素受体阳性乳腺癌，即伴有淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1～3个阳性，伴以下危险因素之一：组织学Ⅲ级、T≥5 cm、Ki67≥20%，均可从芳香化酶抑制剂联合阿贝西利的升

阶辅助内分泌治疗中获益[37]。

6 展望

随着乳腺癌研究的逐步深入，现今乳腺癌的治疗已经加快迈入标准化及个体化治疗的精准医学时代。而实现这种进步的基础是各种分期、分子分型、病理学分类分级，以及基因检测工具的推陳出新和深度结合，对于乳腺肿瘤外科医生来说，应用这些分类工具，将使制订的后续治疗方案和患者预后的预判更有说服力。这种革新和结合也为未来的乳腺癌治疗提供了新的方向，并指导科研和临床实践向更深层次的推进。

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