螺内酯治疗心力衰竭致男性乳腺发育1例

梁子健

(广东省中医院,广东 广州 510000)

螺内酯及其活性代谢产物是醛固酮的特异性拮抗剂,竞争性结合远曲肾小管中醛固酮依赖性钠-钾交换位点的受体,达到拮抗醛固酮的作用。而体内醛固酮水平是心力衰竭、肝硬化腹水、慢性肾衰等疾病中重要病因,因此使用螺内酯拮抗醛固酮,并与多与其他利尿药物联用应用,在这些疾病中均取得很好的治疗效果,是治疗醛固酮增多相关性疾病的基石。据螺内酯片说明书,其临床显著的不良反应包括高钾血症、低血压和肾功能恶化、电解质和代谢异常、男性乳房发育症、液体和电解质平衡改变。其中不良反应的发生频率均不同,男性乳腺发育相对较少见。但要引起足够重视,男性患者除了身体不适外,还会产生极大的心理压力,严重者乳腺发育可进展至组织纤维化,进而药物治疗无法治愈,而需要手术切除治疗。本文从临床发现的一例男性乳腺发育病例出发,结合相关指南及文献分析患者乳腺发育的发生原因,旨在为临床医师如何更安全地应用螺内酯提供帮助。

1 临床资料

患者男,83岁,3个月前无明显诱因下出现胸闷,主要表现为胸骨下段后憋闷感,伴有气促,自觉对应的背部有灼热感,间有头晕、心悸,自觉乏力,症状持续存在,有时加重,活动、夜间较明显,外院诊断为心力衰竭 心功能Ⅲ级、冠状动脉粥样硬化性心脏病,予“改善循环、营养心肌、抗心衰、冠心病二级预防、扩冠”等治疗后好转出院。出院后抗心力衰竭药物方案为“螺内酯片,20mg,po,qd;呋塞米片,20mg,po,qd”,未服用其他心衰相关药物。2021年3月6日因“胸闷、气促3月余,再发1天”入住我院心内科。

入院查体:T:36.6℃,R:18次/分,P:78次/分,Bp:110/60mmHg,呼吸平稳,节律规则。双侧呼吸动度对称。双肺情况基本无异常。心前区无隆起,心尖搏动位于左侧锁骨中线第五肋间外0.5cm处,无心包摩擦感,心界不大,心率78次/分,律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。相关检验、检查示:BNP:267.20 pg/mL,肝功能指标提示谷丙转氨酶:14U/L,谷草转氨酶:17U/L,总胆红素:10.59μmol/L,直接胆红素:3.95μmol/L,肾功能指标提示血肌酐:83μmol/L,尿素氮:7.47mmol/L,尿酸:558μmol/L,电解质三项提示血钾:3.252mmol/L,血钠:143.4mmol/L,血氯:101.8mmol/L、疑血五项、糖化血红蛋白6.30%,随机血糖:7.14mmol/L,hs-CRP:0.44mg/L,血白蛋白:35.7g/L。胸片示:1.双肺纹理增粗;2.主动脉硬化。心电图提示T波改变。心脏超声提示左房增大、二尖瓣关闭不全(轻度)、主动脉瓣关闭不全(轻度)、左心室收缩功能正常,EF54%。患者主诉有双侧乳房疼痛,尤其是在乳头和周围组织的疼痛更为明显。经过乳腺检查可见双侧乳头没有分泌物,出现乳头触痛,周围组织未扪及结节,压痛明显,患者双侧的颈部和腋下没有淋巴结肿大等情况发生。再予以乳腺彩超检查,超声所见:右侧乳腺腺体实质最厚处达:8mm,左侧乳腺腺体实质最厚处达:8.4mm,回声分布欠均,呈粗大点状,周边乳管未见异常扩张,CDFI示乳腺实质内未探及异常血供,双侧腋窝无淋巴结肿大现象。乳腺超声提示双侧乳腺发育症。

结合患者的病史、临床症状及实验室检查结果诊断为:1.心力衰竭 心功能Ⅲ级;2.冠心病;3.脑梗死后遗症;4.乳腺发育症;5.高尿酸血症。患者因心力衰竭而“胸闷、气促”,病因在于冠状动脉粥样硬化性心脏病。该患者药物治疗方向在于冠状动脉粥样硬化性心脏病及心力衰竭的兼治,以及近期出现的乳房疼痛情况的治疗。医师予“氯吡格雷片,75mg,po,qd”抑制血小板聚集、“阿托伐他汀钙片,20mg,po,qn” 调脂治疗,“单硝酸异山梨酯分散片20mg口服,每天两次”扩冠,“曲美他嗪片,20mg,po,tid”营养心肌,“5%葡萄糖注射液250mL+丹参酮ⅡA磺酸钠注射液,60mg,ivgtt,qd”改善循环等治疗。结合患者用药史及乳房疼痛的发生时间,乳腺发育症主要考虑药源性因素,为服用螺内酯片所致。嘱患者立即停服“螺内酯片”,心力衰竭的用药方案调整为“呋塞米片,20mg,qd;芪苈强心胶囊,1.2g,tid”,后续视患者症状体征后予以调整。3月11日,患者诉双乳头及周围组织疼痛明显减轻,无头晕、胸闷。3月20日患者诉无胸闷、气促,双侧乳房尚有轻微压痛感,3月21日患者病情稳定,予办理出院。

2 讨论

2.1 心力衰竭的药物治疗方案分析

心脏开始衰竭时,机体激活数个复杂的代偿机制以保持CO和机体的氧供。包括增加交感神经张力,激活RASS系统,水钠潴留和其他神经内分泌调节,一环扣一环的效应,最终导致心脏“重构”,如心室扩大、心肌肥厚和左室内腔形态的改变[1]。其中长期的醛固酮过度分泌不仅引起心肌,还有肝脏、肾脏及其他器官的纤维化。这样,醛固酮可独立于血管紧张素Ⅱ促进器官的重构和纤维化。螺内酯可增加钠和水的排出量,同时具有保钾作用。基于以上的作用机制,螺内酯具有利尿作用和降压药物的双重作用。RALES研究的研究人员发现螺内酯减少了NYHA分级Ⅲ级和Ⅳ级患者的发病率和死亡率。作者推测螺内酯的保护作用主要与减少醛固酮诱导的血管损伤和心肌或血管纤维化相关[2]。我国心力衰竭治疗指南指出,螺内酯可用于使用了普利类或沙坦类药物、洛尔类等仍有症状的慢性心力衰竭患者;心肌梗死后或者合并糖尿病的心衰患者[3]。综上,毋容置疑,螺内酯是治疗心力衰竭的“基石”。

该患者自外院出院后,心衰的药物方案为“螺内酯片,20mg,po,qd;呋塞米片20mg,po,qd”,未服用其他药物。入院时患者心率78次/分,血压110/60mmHg,心率尚可,血压正常但处于较低值,因此医师未予选择使用有降压效应的ACEI/ARB/ARNI制剂及可降低交感神经张力的的β受体阻滞剂。因患者乳房疼痛与螺内酯密切相关,不得不暂停使用螺内酯。

2.2 不良反应关联性评价

本例患者3个月前首次因心力衰竭服用螺内酯片,后因心衰症状再次发作而住院,同时告知医师双乳房疼痛,尤以乳头及周围组织明显,且超声提示双侧乳腺发育症。经停用螺内酯片,患者双乳房疼痛明显好转。医师判定患者双侧乳腺发育症与螺内酯有关,是基于以下几点关联性评价:停用螺内酯后,乳头触痛及乳房周围组织压痛明显减轻,甚至消失,时间关系明确;乳腺发育是螺内酯片已知的不良反应类别之一;停药后乳房压痛感逐渐减轻;未因心衰病情而需要再次使用螺内酯片,因此,未进行二次评价患者二次使用此药物是否会出现相同的不良反应;药物不良反应与联合用药、患者病情的变化、其他治疗的影响无关。依据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》推荐的不良反应关联性评价标准判定结果为“肯定”,患者双乳房触痛及周围组织压痛,确定为螺内酯所致乳腺发育症。

螺内酯,化学结构含有孕甾,为一种非选择性醛固酮受体拮抗剂,其对慢性心力衰竭患者能够取得较好的治疗效果,可以改善患者的心功能,并抑制心室心肌的重塑,有较好的抗心肌纤维化效果,能够降低患者致残率和致死率[3]。治疗慢性心力衰竭,通常使用非利尿作用的低剂量螺内酯,20 mg即可。若水肿症状严重,需要与呋塞米、托拉塞米等袢利尿剂联合使用,高剂量的螺内酯达50～100mg,与袢利尿剂形成一定比例,达到强大的利尿效果同时不至于电解质失衡。常见的不良反应主要是肾功能的损害和血钾水平的升高,启用螺内酯后应密切监测肾功能指标如血肌酐水平、血尿素氮水平、血尿酸水平等,以及血钾的浓度。一旦血钾高于6.0μmol/L,肾小球滤过率低于20mL/(min·1.73m2)应予停药。相对于螺内酯的其他不良反应,男性乳房发育症发生率较低,发生风险以剂量依赖性方式增加,发病时间在1～2个月至1年以上。因具有孕甾结构,可竞争性与雄激素受体结合,通过增加睾酮清除和阻止其合成,导致体内睾酮循环量降低;此外,药物还能够与性激素结合蛋白SHBG相结合,发挥较好的抗雄激素的作用,并将已经与SHBG相结合的雌激素置换出来;且螺内酯的使用能够促进周围组织中睾酮向雌二醇的转化。这3种因素,会导致雌激素浓度升高,引起乳腺组织的增生和发育[3-4]。据报道螺内酯导致男性乳腺发育的发生率为10%,且这一变化是可逆的[5-6]。

2.3 不良反应发生的原因分析

对该患者而言,出现男性乳房发育还有其他相关性因素:①年龄因素: 郑新宇等[7]等研究显示中老年男性发生乳房发育的风险更高,发生率在40%左右,且多发生在50岁以后。研究结果认为与老年男性体内雄激素水平伴随年龄的增长而出现生理性下降有关,进而容易出现雄、雌激素水平比例失调,雌激素水平升高导致乳房发育。②服用时间长短因素:如2.1所述,体内醛固酮水平是心衰患者心室重构的重要致病因素。患者如无禁忌症,且心脏射血分数LVEF<35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状者可能需要长期甚至终身服用螺内酯片。张丹、段思栋[6]随访了90例冠心病慢性心力衰竭患者,发现中剂量组(螺内酯40 mg/d,疗程12周)有3例乳腺增生不良反应,较小剂量组(螺内酯40 mg/d, 疗程12周)有统计学差异(P<0.05)。报道指出随着螺内酯疗程的增加,乳腺增生发生的风险也增加。本文患者83岁高龄,因心力衰竭服用螺内酯片12周多,增加了不良反应发生的风险。

2.4 预后及对策

若出现男性乳腺发育,立即停用可疑药物,权衡利弊再选用替代药物。螺内酯是慢性心力衰竭的基础治疗药物,疗效确切,但是由于此药物拮抗醛固酮受体选择性低,因此不良反应较多且常见[7]。若出现男性乳腺发育不良反应,依据我国心力衰竭治疗指南,可予选用依普利酮。依普利酮的受体选择性高,与雄激素的亲和力较低,仅为螺内酯的0.15%,且药物与孕激素受体的亲和力仅为1%,克服了螺内酯的促孕激素和抗雄激素等副作用,进而减少了男性乳房发育等不良反应,是治疗慢性心力衰竭的备选药物[8]。在心血管方面已有多项研究显示依普利酮可以降低心血管死亡率,降低患者因心衰住院率、全因死亡率及再住院率。依普利酮的受体选择性高,能有的放矢,不良反应明显减少。不过我国目前无该药物的上市药品。

男性乳房发育是可逆的,停用螺内酯,发育的乳房可恢复正常。如果没有及时停用螺内酯片,乳腺发育已较严重,进展至乳腺组织纤维化,则需要利用微创手术,切除已增生肥大的腺体组织[9]。

综上所述,螺内酯治疗心力衰竭致男性乳腺发育有一定的可能,因此需要男性患者在螺内酯治疗期间密切监测乳腺发育,并在随访复诊过程中给予重视,对有乳房发育的患者,要及时停药并给予早期治疗。