临床药师对1例猫抓病患者的药学干预及药学监护

田巧姐

(永安市立医院药剂科,福建 三明 366000)

猫抓病(CSD),又名良性淋巴网状细胞增多症,临床表现多以红斑、丘疹,发热、恶心、呕吐、厌食、腹痛、疲乏等,以局部皮损及引流区域淋巴结肿大为主要临床特征,由汉氏巴尔通体经猫抓、咬后侵入人体而引起的感染性疾病。汉氏巴尔通体为纤细、多形态的革兰氏阴性、需氧的棒状小杆菌,生长缓慢,培养条件苛刻,主要存在于猫,尤其是幼猫的口咽部,跳蚤是猫群的传播媒介[1],尚未发现人传人的现象。汉氏巴尔通体属于立克次体病,该类疾病是由立克次体科,柯克斯体科,巴通体科中的多个属、种的病原微生物引起的感染病[2]。在犬猫中已检出汉氏巴尔通体、克氏巴尔通体、文森巴尔通体伯格霍夫亚种等多种巴尔通体[3]。有流行病学研究显示,约36%的猫感染巴尔通体,大约25%的健康猫血中可以培养出汉氏巴尔通体。由于饲养宠物的家庭数量逐渐增加,人感染犬猫传播疾病的概率也随之增加。猫抓病的病程多数呈现自限性,大多症状较轻,可良性自愈,但少数病例确认感染且病情较重时需引起重视,积极接受治疗。为避免感染汉氏巴尔通体,养宠家庭应定期为家养宠物外驱虫,避免家养宠物与流浪动物接触,在接触流浪动物时尽量避免出现抓伤、咬伤亦十分重要。

1 病例概况

患者,女性,69岁,缘于2022年8月上旬立秋节气前后开始无明显诱因感肢软、乏力,活动后稍感胸闷、气促,无咳嗽,无咳痰,无畏冷、发热、盗汗,无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便,无头晕、头痛,未重视及诊治。近期乏力感较前加剧,精神差,于9月14日就诊我院急诊科,询问既往史无特殊。入院查体:T:36.3℃,P:90次/分,R:19次/分,BP:105/66mmHg。除左侧腋窝可触及3cm×2cm左右不规则融合包块,质地软,边界欠清,无压痛,局部皮肤无红肿、破溃,余无其他阳性体征。血常规示:白细胞计数:10.64(×109/L),中性粒细胞百分比:58.90(%),中性粒细胞计数:6.27(×109/L);C反应蛋白:58.25(mg/L);生化:谷草转氨酶:68(U/L),γ-谷氨酰转肽酶:88(U/L),白蛋白:38.2(g/L),球蛋白:35.4(g/L),钾:3.37(mmol/L),谷丙转氨酶:52(U/L);胸部CT平扫:1.双肺少许异常密度影,考虑慢性炎症性病变可能;2.右肺中叶外侧段钙化灶;3.纵膈内及双侧腋窝多发淋巴结,其中左侧腋窝部分肿大;4.右肺门多发钙化灶,考虑淋巴结钙化;上腹部CT平扫:1.肝内多发低密度影,考虑囊肿可能;2.腹腔、腹膜后多发淋巴结,部分肿大;3.右肾囊性灶,请结合相关检查;4.建议必要时增强检查以除外隐匿性病变。9月15日查颈部淋巴结彩超:双侧颈部淋巴结可见(左1.2cm×0.6cm、右1.0cm×0.3cm);腋窝淋巴结彩超:双侧腋窝淋巴结可见(之一分别为:左:2.5cm×0.8cm、右2.3cm×0.7cm);腹股沟淋巴结彩超:双侧腹股沟区未见明显淋巴结回声。入院诊断:淋巴结肿大原因待查:恶性淋巴瘤?

2 主要治疗经过

患者9月14日入院后以淋巴结肿大原因为鉴别诊断要点,完善血尿粪三大常规+OB、生化、免疫功能一套、DIC、血沉、β2-微球蛋白、女性肿瘤标志物全套、浅表淋巴结彩超、心电图等相关检查,并申请普外科会诊,拟行淋巴结活检术。入院当日患者出现发热,测得最高温39.0℃,立即急查血培养及血常规、CRP、PCT等感染性标志物,诊疗组考虑为恶性淋巴瘤合并感染,需积极抗感染治疗,经验性加用头孢呋辛抗感染治疗,对乙酰氨基酚片退热对症处理。次日患者检查结果回报,CRP较门诊明显升高,为97.13(mg/L),且仍有发热,诊疗组考虑感染控制不佳,予停用注射用头孢呋辛,升级为头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。结合肿瘤标志物全套、血沉等检查结果,目前医疗组倾向考虑患者发热及淋巴结肿大为感染性疾病所致,积极完善针对细菌、真菌及病毒的辅助检查,遗憾的是均未获得有意义的检查结果回报。9月19日复查腋窝淋巴结彩超:双侧腋窝淋巴结可见,大小基本同前。但因左侧腋窝淋巴结较小,且深度较深,无法完善腋窝淋巴结活检术,且胸部CT提示的淋巴结影像无特征性,缺乏鉴别诊断意义,目前治疗方向陷入僵局。9月20日临床药师受邀会诊,查阅患者病历及用药医嘱,临床药师建议送检血液mNGS检测,从发热及淋巴结肿大常见原因为分析要点,进一步筛查是否存在其他非典型病原体感染可能。患者虽反复发热病程迁延1月余,但患者除肝功能指标稍高外,其余一般情况尚可,严重感染或耐药菌感染致发热的可能性不大,不建议贸然强化目前的抗感染治疗方案。待mNGS结果回报后再调整针对性方案,避免不必要的抗菌药物暴露。9月21日病原微生物mNGS检测回报人疱疹病毒4型(EB病毒)(序列数4;相对丰度14.82%)、汉氏巴尔通体(序列数1;相对丰度3.71%)。追问病史,患者诉1个月前有被猫咬伤病史,伤口愈合正常,未予重视。结合宏基因组检测结果,诊疗组考虑汉氏巴尔通体为患者此次疾病的主要致病微生物。临床药师根据诊疗组的临床诊断,建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠,改阿奇霉素胶囊进行针对性治疗,具体方案为首剂500mg,qd,po×1天,无明显药品不良反应,评估可耐受治疗。次日予办理出院,带口服药阿奇霉素胶囊250mg,qd,po×4天,合计总抗感染疗程5天。

3 临床药学监护

3.1 猫抓病的治疗原则

猫抓病为一种自限性疾病,一旦检测出汉氏巴尔通体,是否必须对其进行针对性治疗,目前学术界尚无统一定论。针对绝大多数免疫功能正常的轻症患者,多数可在2～6月内自愈,无需用药治疗。但对于有基础病,如合并恶性肿瘤、AIDS,或已造成脏器功能损害的重症病例,一经确诊应及时采用规范的全疗程抗感染治疗。

汉氏巴尔通体对β-内酰胺类抗菌药物,如阿莫西林、头孢他定的药物敏感性试验显示出体外高度敏感,但在真实世界单独应用时却无治疗效果,显示耐药。这可能是因为该类抗菌药药不能进入细胞内,导致抗菌药物在作用部位的最低抑菌浓度与巴尔通体菌感染患者体内药物的疗效相关性较差有关。所以体外药物敏感性试验提示敏感的抗菌药物仅作为针对重症病例的联合治疗用药,并不推荐经验性单独使用。

本例患者入院后出现发热,查血中感染性标志物高,前期诊疗组拟诊恶性淋巴瘤合并细菌感染,先后经验性使用注射用头孢呋辛、注射用头孢哌酮舒巴坦治疗。用药1周后,复查腋窝淋巴结提示大小基本同前,且仍有反复发热,无临床治疗效果,与文献提示的体内药物敏感性结果相符。

3.2 药物治疗方案的制定

抗感染临床药师受邀进行会诊,查阅病历及用药医嘱后分析,患者既往体健,无近期住院及抗菌药物用药史,入院后针对可能的感染性疾病经验性选择的含酶抑制剂合剂头孢哌酮钠舒巴坦钠理论上已可覆盖临床常见的绝大多数革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等致病细菌,但患者症状改善不明显,且复查CRP仍高,需高度怀疑致病菌不在该药的抗菌谱以内,鉴别诊断的要点需调整为找出致病微生物。目前在积极送检细菌学检查,完善G试验、GM试验阴性,基本可排除真菌感染可能性。TORCH一套提示巨细胞病毒抗体IgG、单纯疱疹病毒1型抗体IgG阳性,考虑既往感染过,现无特殊处理。此时,是引入mNGS宏基因组检测进行病原学鉴别的最佳时机。临床药师建议送检外周血找病原体核酸以辅助诊断。结果回报后,无致病细菌检出,仅提示汉氏巴尔通体及人疱疹病毒4型(EB病毒)[4]。但鉴于患者病史,以及全身淋巴结肿大、发热与猫抓病的典型症状一致,诊疗组予诊断猫抓病。

在明确本例患者的致病微生物是汉氏巴尔通体后,临床药师参考专业指南给予用药方案调整建议,并制定针对患者的个体化药学监护方案。《桑福德抗微生物治疗指南(新译第50版)》中推荐免疫功能正常的成人:阿奇霉素,首剂500mg,qd,po×1天,次日250mg,qd,po×4天。疗程建议5天。成人患者的备选方案:克拉霉素,500mg,po,bid或利福平300mg,po,bid或TMP-SMX(双剂量)1片,po,bid或环丙沙星,500mg,po,bid(疗程至少10天)。《国家抗微生物治疗指南(第2版)》的首选治疗推荐与其一致。本例患者一般情况可,普通饮食,胃肠道功能正常,且阿奇霉素的口服生物利用度佳,故给予正常剂量的阿奇霉素胶囊完成目标治疗。

临床药师针对本例患者开展的药学监护主要分为三项重点。第一项是安全性监护,阿奇霉素是临床常用大环内酯类抗菌药物,安全性较好,常见不良反应主要包括恶心呕吐、肝功能异常、心悸、血糖波动、电解质紊乱、QT间期延长等。患者在院期间查生化提示其存在轻度肝功能异常,转氨酶稍高,鉴于阿奇霉素主要经肝脏清除,用药过程中需高度关注用药对患者可能引起的肝毒性,存在出现肝功能异常加重、药物性肝损伤,甚至肝衰竭的可能性,其中严重不良反应可能致死。第二项是疗效监护,即对患者阳性体征的转归的重点关注,针对本例患者,即肿大的淋巴结体积有无缩小,发热症状是否得到控制。第三项是不良反应监护,即关注可能发生的药品不良反应、药物相互作用等,在整个治疗过程中监护可能出现的药害事件,保障患者安全用药。患者在院用药期间,未诉其他不适症状,辅助检查亦未提示出现药物不良反应。办理出院时交代患者出院后1月返院复查肝功能指标及浅表淋巴结彩超,随访记录显示患者转氨酶指标恢复正常;彩超提示未见明显淋巴结回声。提示临床药师提供的治疗建议正确,治疗取得满意效果。

3.3 非典型病原体感染患者的个体化用药监护要点

汉氏巴尔通体对培养基的营养要求十分苛刻,对血红素具有高度的依赖性,生长缓慢,在大多数营养丰富的含血培养基上生长需要5～15天,甚至45天才能形成可见的菌落。培养巴通体的传统方法是采用含有新鲜兔血(也可用绵羊或马血)的半固体培养基。初次分离培养可形成白色、干燥的粗糙型菌落,菌落常陷于培养基中。感染组织病理标本片经(Warthin-Starry)银染可见紧密排列成簇状的小杆菌。

与巴尔通体类似,多数非典型病原体的培养条件都较为严苛,通常无法轻易通过普通细菌学检查手段获得结果。随着临床致病非典型病原体检出率逐年增高,开拓细菌学检查新思路和方法很有必要。非典型病原体所致感染性疾病的主要症状在临床不多见且一般不具代表性,易出现漏诊,严重者会导致不良预后。

在获得检测报告后需对结果进行判读,区分致病菌和疑似或人体共生微生物群。当确定条件致病菌为病原菌时应考虑患者一般情况、免疫状态、是否存在感染的高危因素,标本是否合格也对病原菌的判定有着很重要的影响。若出现大量背景菌或杂菌序列而无主导微生物应首先考虑污染,其次考虑条件致病菌。mNGS检测手段不能区分微生物是定植还是感染。mNGS检测阴性对排除感染有意义,但也应结合临床表现作出正确的诊断。在正确识别致病菌的基础上,再根据相关治疗指南选择合适药物进行针对性治疗。制定具体给药方案时,应结合患者基础情况、有无其他基础病及用药、食品及药品过敏史等,并根据具体药物的药代动力学特点,治疗剂量下能否在感染部位达到有效治疗浓度等方面具体优化个体化给药方案,提高患者用药依从性,促进临床合理用药。

4 讨论

宏基因组二代测序(mNGS)平台是基于高通量测序技术对各种临床样本中的全部生物基因组进行测序的实验室诊断技术,近年来已逐渐被认识并应用于各种感染性疾病的诊断。患者表现为发热或发热症候群,病因未明确(符合不明原因发热定义),考虑感染或不除外感染,但规范性经验抗感染治疗无效,考虑应用常规技术检测的同时,或在其基础上,开展mNGS[4]。

Q-mNGSTM定量宏基因组检测相比传统 mNGS,Q-mNGSTM实现了人源和病原体核酸的相对定量检测,可溯源样本中病原及人源核酸的真实比例,实现真/假阴性的区分和治疗效果的监测[5]。13小时极速完成标本到报告全流程。该技术通过提取生物标本中的核酸信息进行测序及对比,获取标本中包含的微生物种类和丰度信息,可检测包括细菌、真菌、病毒及非典型病原体在内的2万余种病原体及2000余种耐药及毒力基因。

药学监护作为临床药师工作的重要组成部分,对优化治疗效果、改善患者生存质量,尤其是对慢性病用药管理有着积极意义。但我国尚缺乏这方面的行业规范,尤其缺少药学监护对患者治疗影响的评价体系,以及药师在临床诊疗过程中职责的规定。尽管国家设立了众多的临床药师培训基地,大力培育药师人才,积极投入临床工作,但目前正在从事临床药学工作的专业技术人才还是很有限。作为基层医院的医务工作者,注重对新技术、新项目的自主学习就显得尤为关键。为紧跟医学发展前沿,临床药师需不断更新知识储备,夯实理论基础,并注重深入临床一线,以药学监护为切入点,更多的利用现代信息技术媒介,不断探索新的药学服务模式,注重延伸药学服务,建设“市县乡村”医联体四级药学服务团队。将理论知识运用到实践工作中去,为临床医师提供最新药学情报等合理用药咨询服务,协助医师制定合理化用药方案,积极参与临床治疗方案制定过程,为患者提供个体化的药学监护服务,以保证患者用药安全,形成良好的医药护患关系,营造良性诊疗环境,更好的为患者服务。