非典型胎盘部位结节误诊为剖宫产术后子宫瘢痕憩室伴血肿1例

符梅,陈志刚

滋养细胞由绒毛表面的细胞滋养细胞、合体滋养细胞和位于绒毛侧缘的滋养细胞柱的中间型滋养细胞共同构成。根据中间型滋养细胞解剖部位的不同又分为胎盘种植部位中间滋养细胞和绒毛膜型中间滋养细胞、绒毛型中间滋养细胞[1]。中间型滋养细胞病变包括超常胎盘部位反应(exaggerated placental site,EPS)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)、上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblast tumor,ETT)及良性胎盘部位结节 (placental site nodule,PSN) 。PSN 和ETT起源于绒毛膜型中间型滋养细胞,前者为非肿瘤性病变,后者为中间型滋养细胞肿瘤(intermediate trophoblastic tumor,ITT),非典型胎盘部位结节(atypical placental site nodule,APSN)的临床性质则介于两者之间,被视为ETT的癌前病变,据报道10%～15% APSN可恶化为PSTT或ETT[2-3]。APSN少见,临床症状及体征不典型,诊断主要靠病理组织学,我院收治1例APSN误诊病例,现报道如下。

1 病例资料

1.1 现病史

患者女,32岁,5～6/32～33天,2013年第一次剖宫产,2019年12月第二次剖宫产,末次剖宫产后未产后复查,2020年11月月经复潮,LMP:2021年8月初(优思悦撤血)。患者因“月经紊乱9月,发现子宫包块8+月”入院。入院前9月,患者无明显诱因出现月经紊乱,表现为经期延长、淋漓不尽持续约20 d。入院前8+月,患者于外院行彩超示:子宫前壁下段切口瘢痕处肌层菲薄,向外明显膨隆,该处查见范围约6.2 cm×2.9 cm×2.6 cm不均质回声,血hCG阴性,于外院行宫腔镜下部分子宫内膜病损及粘连带切除术,术后病检回示:血凝块及退变组织中见少量蜕膜样组织,部分区有钙化,术后诊断剖宫产术后子宫瘢痕憩室(cesarean scar diverticulum,CSD)。入院前7+月,患者再次出现经期延长、淋漓不尽持续约10+d,于绵阳市某三乙医院行妇科彩超示:子宫下段切口区低回声占位(约6.7 cm×6.4 cm×2.5 cm),考虑CSD伴血肿形成,遂住院予以止血、缩宫等治疗7 d,后予以优思悦治疗4月,服用优思悦期间月经规律,经期5～6 d,撤血量少,期间每两月定期复查阴道彩超提示子宫前壁下段包块逐渐缩小至4 cm。入院前3月,患者停用优思悦后一直停经,无其他不适,2021年11月5日于我院就诊,行阴道彩超示:宫腔至子宫前壁下段切口水平混合回声(范围约7.8 cm×3.9 cm×5.6 cm),血肿?不除外子宫内膜异位?遂收住入院。

1.2 查体

心肺未见明显异常,腹软,无压痛及反跳痛,妇科检查:外阴发育正常,阴道畅,宫颈正常大小,光滑,无举摆痛,子宫大小正常,无压痛,子宫偏左扪及范围约7 cm×5 cm包块,质软,边界不清,无压痛,右附件区未扪及确切包块及压痛。

1.3 辅助检查

血常规、凝血功能、甲功、肝肾功、电解质、心电图、hCG、感染标志物、腹部及泌尿彩超等未见明显异常,胸部CT示:双肺少许小结节影,提示炎性结节或淋巴结可能。阴道彩超示:宫腔至子宫前壁下段切口内查见混合回声,范围约7.8 cm×3.9 cm×5.6 cm,混合回声内未见明显血流信号,提示:宫腔至子宫前壁下段切口水平混合回声,血肿?不除外子宫内膜异位?盆腔增强MRI示(见下页图1a-1c):① 子宫峡部区壁不连续,相应宫腔内子宫左前下方见不规则片团状异常信号影(约7.6 cm×4.7 cm×3.4 cm),考虑:子宫峡部切口区及邻近宫腔内、子宫左下方血肿形成可能性大,不除外黏液囊肿或占位待排;② 子宫肌层强化不均匀,盆腔内未见确切肿大淋巴结。

1.4 治疗经过

初步诊断:子宫包块待诊:剖宫产术后子宫瘢痕巨大憩室伴血肿?入院完善相关检查后予以宫腹腔镜联合检查,腹腔镜下见(见下页图2a-2c):宫颈左前方、左侧阔韧带区可见范围约7 cm×6 cm×5 cm紫蓝色囊性包块,下界达阴道中上1/3段,内充满咖啡色液体及少许黄棕色陈旧血凝块,子宫峡部左侧壁可见直径约0.8 cm的瘘孔使宫颈左前方包块与宫腔相通;子宫颈右前方紫蓝色囊性包块直径约1.5 cm,并通过一直径约0.3 cm瘘孔与子宫腔相通;原剖宫产瘢痕部位前壁及两侧壁肌层缺损,仅剩余浆膜层,后壁肌层及浆膜层完整。宫腔镜下见:内膜菲薄,未见占位组织,输卵管开口可见。遂行剖宫产瘢痕部位病灶切除+子宫修补+诊刮术。我院术后病检回示:(剖宫产瘢痕部位组织、宫腔内组织)查见少许滋养叶细胞,免疫组化:滋养叶细胞P63(-),CK(+),Ki67阳性率15%,考虑APSN、ETT等病变。与患方沟通后将8+月前外院宫腔组织及我院术后标本同时于上级医院(四川大学华西第二医院)病理切片会诊,会诊结果回示:(宫腔组织)查见非典型胎盘部位结节,CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+++、HPL(-)、Ki67阳性率为15%;我院(剖宫产瘢痕部位组织):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+、HPL灶(+)、Ki67阳性率为5%;我院(宫内组织)CK18+++、CD10灶+、hCG(-)、P63+、HPL(-)、Ki67阳性率为1%。根据上级医院会诊结果,考虑诊断APSN,患者无生育要求,APSN有癌变风险,多次与患方沟通,其选择随访,现术后11月,月经周期正常,量少,余无特殊不适,每月复查hCG、阴道彩超未见明显异常,现继续随访当中。

图1a 子宫峡部区壁不连续,相应宫腔内-子宫左前下方见不规则片团状长T2信号影

图1b 子宫峡部区壁不连续,相应宫腔内-子宫左前下方见不规则片团状短T1信号影

图1c 子宫峡部区壁不连续,相应宫腔内-子宫左前下方见不规则片团状强化

图2a 宫颈左前方及右前方紫蓝色囊性包块

图2b 宫颈左前方及右前方瘘孔

图2c 宫颈左前方及右前方瘘孔

2 讨论

2.1 临床特点

APSN来源于中间型滋养细胞异常增生,生物学行为介于PSN和ETT之间,但有并存或远期进展为PSTT及ETT的风险,目前大多为个案报道,没有统一的诊断标准和特异的临床表现。顾伟勇等[4]报道APSN发病距末次妊娠时间为6个月至3年,血清hCG均正常,常见的高危因素包括多次剖宫产、人工流产或清宫术。多项病例报道APSN发生于剖宫产后,可能为损伤后的子宫内膜未周期性剥脱、剖宫产瘢痕部位修复异常、滋养细胞异常增生及侵入等有关。当胎盘剥离后,中间型滋养细胞可沿着子宫肌层生长并长时间存在,导致剖宫产瘢痕部位瘘或肿块[6]。APSN临床表现为异常子宫出血、宫腔占位、闭经、复发性流产、不孕等,常在子宫切除、诊刮或宫腔镜术后病理证实[4,6]。罕见报道继发于剖宫产后的APSN出现子宫瘘膀胱瘘、血尿、慢性盆腔痛等[7]。ETT常见为散在结节、出血性囊性肿块,形成瘘管,肿瘤直径约0.5～5 cm[3],APSN作为ETT的癌前病变,本例临床特点与之相近,表现为出血性囊性包块。

2.2 诊断及鉴别诊断

APSN临床少见,诊断主要依靠组织病理学及免疫组化,目前无统一的诊断标准,临床把没有典型PSN特征又不足以确诊ETT的病例诊断为APSN。PSN的镜下诊断标准:中间型滋养细胞位于透明样变的间质内,中央有丰富的玻璃变或纤维蛋白样变组成的斑块。刘怡瑾等[6]提出中间型滋养细胞至少表现出以下特征之一可诊断APSN:细胞学异型性,细胞黏性增加,存在有丝分裂,或增殖指数升高。McCarthy等[7-8]建议形态学和免疫组化联合诊断,绒毛膜型中间型滋养细胞角蛋白CK、P63、人白细胞抗原G(HLA-G)、β-catenin均阳性,较典型的PSN而言,APSN形态学表现为更大的病灶、更广泛的结节、细胞内聚、细胞索的数量增加、更大范围的坏死、细胞异型性及有丝分裂活性增加,Ki67增殖指数介于8%～15%。但也有学者提出对于无结节、肿块、核异型性的患者,Ki67增殖指数临界值允许达18%[9]。本例患者上级医院病理会诊提示(宫腔内组织):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+++、HPL(-)、Ki67阳性率为15%,间隔9月后我院手术后(剖宫产瘢痕部位组织):CK18+++、CD10+++、hCG(-)、P63+、HPL灶(+)、Ki67阳性率为5%;结合其形态学变化及肿块情况,考虑诊断为APSN。

APSN需要与胎盘部位息肉、EPS、PSN、ITT、宫颈鳞状细胞肿瘤等鉴别。除了形态学上的差异,免疫组化对于鉴别尤为重要,APSN与PSTT的鉴别主要在于P63、CK18、HLA-G、上皮膜抗原(epitllelial membrance antigen,EMA)在前者阳性而后者阴性,同时PSTT强表达人胎盘催乳素(human placetal lactogen,HPL)、黑色素瘤黏附分子(Mel-CAM/CD146)[1],而APSN则不表达。APSN和ETT表达相似的中间型滋养细胞标记物,区别主要在于镜下形态差异,ETT有核分裂像及特征性地图状坏死,伴hCG升高,Ki67标记指数10%～25%[10]。与PSN的鉴别在于PSN镜下见典型的结节及斑块,Ki67增殖指数一般小于8%,细胞周期蛋白E(cyclinE)在APSN表达阳性,而PSN不表达[3]。滋养层细胞在液基细胞学中与非典型鳞状上皮细胞相似,特殊部位如宫颈来源的滋养叶细胞主要表现为核大深染、细胞膜不规则,类似非典型的空泡细胞,可能被误诊为鳞状上皮内病变。Kim等[11]报道1例宫颈来源的APSN在宫颈液基细胞学被误诊为低级别鳞状上皮内病变,但滋养细胞来源的病变不表达P16,且HLA-G、细胞角蛋白如CK10、CK18、抑制素α在中间型滋养细胞中阳性表达,通过宫颈活检、颈管搔刮及有无HPV感染可鉴别。

2.3 治疗

绒癌对化疗敏感,是由于滋养细胞分化不成熟,而中间型滋养细胞分化趋向成熟,对化疗不敏感[12],中间型滋养细胞肿瘤治疗原则主要以手术为主,手术是初始及复发、转移后治疗最有效的方式。在没有不良预后因素(2021年NCCN指南中提出的包括是有丝分裂像>5+/10 HPF,广泛凝固性坏死,距离前次妊娠间隔时间大于2年,子宫深肌层的侵犯,淋巴脉管浸润)的临床Ⅰ期,有强烈保生育功能、病变局灶患者可考虑刮宫、宫腔镜下病灶切除和化疗等保守性治疗。但保留生育功能不适用于弥漫性病变或有不良预后因素及ETT的患者,对于完成生育的患者,首选全子宫及双侧输卵管切除术,年轻患者可保留双侧卵巢[10]。2021年NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南指出,对于临床Ⅰ期的PSTT或ETT发生盆腔淋巴结转移的概率为5%～15%,全子宫及双侧输卵管切除术时可考虑行盆腔淋巴结活检,但仍存在争议[13]。

绒毛膜型中间型滋养细胞疾病治疗的主要方法是手术切除,包括局部病灶切除或子宫切除术等,10%～15%的APSN患者可能同时合并或进展为PSTT/ETT风险[14],国内外关于APSN的治疗无系统性临床研究,仅为个案报道。国内刘怡瑾等[6]报道1例25岁APSN患者,表现为异常子宫出血,宫腔镜下病灶成多发息肉样赘生物,予以局部病灶切除及诊刮术,术后予以密切随访半年未见复发征象。顾伟勇等[4]报道8例APSN,临床表现为子宫下段占位、异常子宫出血、不孕等,其中1例行全子宫切除,7例患者行宫腔镜下病灶切除,术后行超声、诊刮随访3月至5年,未见病变进展。但国外报道1例20岁经诊刮确诊APSN的患者后迅速进展为ETT,并出现肺部转移[15]。Kaur等[16]报道21例APSN患者,其中有3例同时合并PSTT,2例患者在诊断为APSN后16月确诊为PSTT和ETT。Dholakia等[8]报道1例39岁异常子宫出血患者诊刮提示APSN伴肌层浸润,进一步行子宫切除术,病检证实残余的APSN病灶内出现PSTT和ETT的病理特点及侵袭表现,根据NCCN指南距离末次妊娠时间是复发、转移的独立危险因素,该患者为产后44个月发病,为谨慎起见,该病例术后予以了EMA-EP联合化疗4疗程。随着医学的发展,除了手术及化疗,免疫治疗如程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和靶向治疗如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在抗多数肿瘤治疗方面取得疗效,近年来在极高危、难治性妊娠滋养细胞肿瘤如绒癌中的应用初见成效,但大多为个案报道,缺乏大量的循证医学证据[17-18]。对于化疗耐药、不敏感的中间型滋养细胞疾病如APSN、ETT、PSTT等可能成为新的治疗选择,但需要更多的临床研究。

根据FIGO临床分期,本例患者于原剖宫产瘢痕部位形成瘘管及囊性肿块凸向浆膜达阴道上段,无远处转移,系临床Ⅱ期,前壁及两侧壁肌层缺损,仅剩浆膜层,不排除病灶残留或有更高级别病变可能,且发病时间距离末次妊娠时间接近2年,患者已完成生育,建议行全子宫切除及双侧输卵管切除术,但患者强烈要求保留子宫,在充分告知风险的情况下选择了随访。根据上级医院病理会诊结果,本例患者入院9月前即为APSN,此次术后随访11月,发病至今已有20月,术后至今复查阴道彩超、hCG等未见复发、恶变及转移征象。

2.4 预后及随访

APSN转为恶性的风险较PSN高,2002年FIGO的临床分期可指导治疗,但预后评分不适用,后续的随访措施包括hCG监测,影像学如CT、MRI、阴道彩超、诊刮或宫腔镜病理组织学检查,结合术中情况剖宫产瘢痕部位病灶穿透肌层,是本身剖宫产后憩室形成瘘管逐渐增大所致,还是APSN侵袭的表现无从鉴别,术中虽然已行瘢痕部位病灶切除,术后复查超声未见异常,但切口周围是否有镜下残留病灶甚至是否合并ITT也无精确的监测手段。Ki67随着疾病恶性程度的增加逐渐增高,根据入院前9月及此次术后病理结果,Ki67增殖指数下降,是否代表疾病无进展,远期预后更好。因患者已完成生育,综合考虑还是建议患者行子宫切除术,但患者年轻,有保留子宫的强烈愿望,在充分告知风险的情况下选择了随访,患者每月复查hCG、阴道彩超等至今,暂未发现复发征象,后期也将继续密切关注和随访患者病情的发展。

2.5 误诊原因分析

本例患者主要表现为异常子宫出血,异常子宫出血病因分为结构性和非结构性,即PALM-COEIN分类系统,本例患者开始主要表现为经期延长,多次彩超提示子宫前壁下段弱回声,hCG阴性,常规思维首先考虑器质性病变如剖宫产术后子宫瘢痕憩室伴血肿,忽略少见的中间型滋养细胞疾病,外院予以止血、短效口服避孕药等治疗,存在误诊误治。其次该疾病发病率低,临床表现无特异性,临床医师对该疾病认识不足、经验缺乏,医院医疗条件、水平存在差异。对于中间型滋养细胞疾病的鉴别及诊断主要靠免疫组化,无统一诊断标准, PSN、APSN和PSTT/ETT之间的病理学鉴别诊断困难,不同的病理学专家诊断的重复性较差[8]。本例第一次病理中查见蜕膜组织,由于医疗条件、病理医师水平及临床医师经验缺乏等,未进一步行CK、P63等免疫组化鉴别。同时中间型滋养细胞大多hCG水平正常,容易忽略妊娠滋养细胞疾病的可能。本误诊病例提示,应充分询问病史、生育史、了解hCG水平、有无远处转移症状,加强对该疾病的学习及认识,尤其按常规疾病诊治效果欠佳的时候需扩散思维,遇到疑难时及时转上级医院,以免延误诊断及最佳治疗时机。

总之,APSN是一种少见的妊娠滋养细胞疾病,WHO(2020)女性生殖器官肿瘤中并未将其归类,临床表现不典型,hCG大多正常,诊断主要依据病理组织学,需要更客观的组织学标准和量化指标去定义APSN,以便更好地认识及指导临床处理。APSN被认为是ETT癌前病变,治疗方式无统一标准,对于保留子宫的患者,大多预后良好,但缺乏有效的监测手段,除了常规的阴道彩超、hCG外,影像学如PET-CT或MRI可作为肿瘤标记物阴性患者随访监测手段,主要了解