人体成分与妊娠期糖尿病发病风险关联研究进展

许靓,鞠昌萍,*,顾晓霞,蔡雪

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前代谢正常或有潜在糖耐量减退,妊娠期才出现或确诊的糖尿病[1],是妊娠期最常见的并发症之一。全球育龄期妇女中GDM的发病率约为9.3%[2],我国GDM的发病率更高,约为12.85%[3],且呈逐年上升趋势。GDM会导致母体和新生儿多种并发症的发生,如子痫前期、早产、流产、巨大儿,增加母亲未来患2型糖尿病、心血管疾病及恶性肿瘤的风险等[4-5]。故开展产前早期预防,降低GDM的发生率具有重要价值。既往研究多数聚焦于人体测量学指标与GDM发生风险的关系研究,如体质量指数(body mass index,BMI)、腰围、腰臀比、腰高比等指标。然而,这些指标只能衡量全身脂肪总量,并不能反映体内脂肪的区域分布(皮下与内脏/中央脂肪分布)或脂肪与肌肉的比例,同时在测量时会受到人为因素的影响而导致误差。由此可见,以BMI、腰围等为代表的人体测量指标并不是评估GDM发生的最佳预测指标。为探寻预测GDM更准确的测量指标,国内外研究趋向于体脂率(percentage of body fat,PBF)、肌肉质量(muscle mass,MM)、内脏脂肪厚度(visceral adipose thickness,VAT)和皮下脂肪厚度(subcutaneous fat thickness,SFT)等人体成分指标对GDM发生的预测研究。然而,目前国内外研究对于最佳GDM预测指标并没有达成一致的结论。本文对人体成分测量指标与GDM的发病风险的关联及机制进行综述,以期为临床GDM的早期预测提供最优的参考指标。

1 人体成分指标与妊娠期糖尿病的研究现状

1.1 体脂率与妊娠期糖尿病的关联

PBF是指人体总脂肪质量占人体总重量的百分比,表示人体内脂肪含量的多少。多项研究表明,孕早期和孕中期的PBF均是GDM发生的独立影响因素[6-7]。Zhao等[8]回顾性研究发现,与BMI相比,PBF可以更准确地预测GDM的发生。国内一项纳入1 130名孕妇的回顾性队列研究,将妊娠早期的孕妇根据BMI<25 kg/m2、25 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、BMI≥28 kg/m2分为3组,通过多因素Logistic回归分析发现3组孕妇的妊娠早期PBF均是GDM的独立危险因素,进一步的ROC曲线分析表明,无论BMI水平如何,妊娠早期孕妇的PBF都对GDM具有良好的预测价值[9]。

综上研究表明,PBF与GDM的发生密切相关,对GDM的发生具有很好的预测价值。与BMI指标相比,PBF可以准确区分脂肪组织与非脂肪组织,有效避免了BMI指标的局限性。然而,由于研究对象在地域方面存在差异,PBF与GDM之间的关联性仍需进一步的确认。

1.2 腹部脂肪厚度与妊娠期糖尿病的关联

腹部脂肪厚度包括SFT和VAT。VAT通常用于描述腹腔内脂肪,包括腹膜内脂肪和腹膜后脂肪,是反映内脏脂肪组织含量的可靠指标。有研究表明SFT不仅是GDM发病的影响因素,也与GDM的发病风险存在相关性,可做为临床早期预测GDM的敏感指标[10]。国外一项涉及100名孕妇的研究发现,SFT预测GDM发生风险的最佳截止值是18.1 mm,敏感性为72.0%,特异性为60.0%;在SFT>18.1 mm 的人群中,GDM的发生风险增加了3.86倍[11]。一项包含163名妊娠孕妇的横断面研究显示,与没有患GDM的孕妇相比,患有GDM的孕妇SFT更厚,当SFT超过16.75 mm时预测GDM的敏感性为71.7%,特异性为57.1%[12]。Yang等[13]在韩国进行的一项研究发现,GDM孕妇的腹部SFT值显著升高,且以24 mm为临界值时,预测GDM发生率的敏感性和特异性分别为75.6% 和91.7%。Rocha等[14]研究表明,VAT可以预测GDM的发生,当VAT为 45 mm时,预测GDM的准确率为66%。Gur等[15]研究表明VAT与GDM患者的胰岛素抵抗有关,VAT为19.5 mm时预测GDM的发生效果最佳。甚至有学者提出SFT、VAT对GDM发病的预测价值高于BMI、腰围、腰臀比、腰高比等指标[16-17]。国外一项研究结果表明,孕早期VAT预测GDM的准确性要优于BMI及腰围[15]。Suresh等[16]在1 200名孕妇的分层队列研究中指出,腹部脂肪厚度在预测GDM方面优于BMI。张振红[17]研究发现孕早期VAT对GDM的发病具有预测价值,且预测价值高于孕前BMI、孕早期BMI、腰围、腰臀比、腰高比等指标。

以上研究可以发现,腹部脂肪厚度与GDM的发生关系密切,孕妇的SFT可以独立预测GDM发生,但作为预测GDM发生的最佳切点需要进一步探索。

1.3 肌肉质量、肌肉/脂肪质量比与妊娠期糖尿病的关联

MM即肌肉的含量,指去除脂肪质量后的体重。Zhang[18]等回顾性分析了22 223名孕妇的体成分与GDM发生风险之间的关系,发现MM是GDM发生的影响因素之一。另有研究表明,MM下降不仅会增加胰岛素抵抗,也与GDM风险增加和更高的胰岛素抵抗有关[19]。一项国内的巢式研究发现,妊娠11～13周时孕妇的MM下降与GDM的发生有关[19]。肌肉/脂肪质量比(muscle/fat mass ratio,M/F)指肌肉与脂肪质量两者之间的比值。国内一项研究发现,妊娠女性的胰岛素抵抗同M/F呈负相关,较低的MM会增加GDM的发生风险[20]。在日本进行的一项前瞻性观察性研究中,调整年龄、糖尿病家族史和BMI后进行多因素分析发现,M/F与胰岛素敏感性指标呈正相关,说明M/F是胰岛素抵抗发展的重要因素,M/F较低会对GDM患者发生胰岛素抵抗产生重要影响[21]。来自中国和日本的研究都表明妊娠期间M/F与MM的变化会加强胰岛素的抵抗作用,促进GDM的发生。

由此可见,MM与M/F都是GDM发生的影响因素,而且妊娠女性的MM下降和M/F下降均与胰岛素抵抗有关。虽然孕妇的BMI数值容易获得,但是预测GDM发生的准确性不高。相比之下,MM与M/F在测量方法上相对复杂,但是预测GDM发生的准确性更高。因此,未来的研究可以考虑将两者结合起来,用于临床GDM的预测。

2 人体成分导致妊娠期糖尿病发病的相关机制

GDM是一种复杂的疾病,其病理生理学迄今尚未完全阐明。 胰岛素抵抗是影响GDM代谢紊乱的主要原因之一,并在GDM的发病机制中发挥主要作用,受到怀孕前和/或怀孕期间脂肪组织和肌肉组织的影响。

2.1 脂肪组织增加释放大量脂肪因子

越来越多研究表明脂肪组织可能是胰岛素抵抗的关键因素[22]。GDM的发病与胰岛素抵抗有关[23],而胰岛素抵抗又与多种脂肪细胞因子以及炎性细胞因子相关,主要包括脂联素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LPT)、血清网膜素1(omentin-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin,IL-6)等。

Lain等[24]研究表明,在孕早期APN浓度低于25%的孕妇比APN水平较高的孕妇更容易被诊断为GDM 。Williams等[25]也观察到了类似的结果,与较高值相比,APN浓度低于6.4 μ/mL 的患者发生GDM的风险增加了4.6倍。Qiu[26]等研究表明,LPT值较高(>31.0 ng/mL)的女性发生GDM的风险是LPT值较低的女性的4.7倍。杨敏等[27]研究报道,血清omentin-1表达降低可加重胰岛素抵抗。迄今为止,尚未发现omentin-1水平与GDM发生风险相关的确切证据。Abell等[28]研究中,妊娠早期测量的omentin-1水平降低、IL-6浓度升高和APN浓度降低,能在妊娠早期识别出发生GDM的高风险女性。患有GDM的孕妇处于炎症状态,炎症状态会增加细胞因子的循环浓度,TNF-a和IL-6等细胞因子是影响APN水平调节的负面因素[29]。胰岛素能够降低APN血浆浓度,APN血浆水平降低时可以影响高胰岛素血症的发生[30]。与此同时,炎症状态的放大也与TNF-α和IL-6细胞因子的表达增加有关,导致LPT胎盘mRNA表达增加[29]。反过来,LPT会增加单核细胞产生TNF-α和IL-6。此外,GDM孕妇的高胰岛素血症可以进一步刺激LPT的产生,而LPT反过来也会通过这种机制放大炎症[31]。这样形成了一个恶性循环,使炎症状态持续存在并加剧了胰岛素抵抗。omentin-1可通过某种途径激活胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)和IRS-2,而IRS-1、IRS-2活化引起信号通路下游信号传导,从而促进葡萄糖代谢,增加胰岛素水平,加剧胰岛素抵抗[27]。

由此可见,由脂肪组织分泌的脂肪因子:APN、LPT、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白等可能直接和/或间接地增强慢性炎症状态,加重胰岛素抵抗,从而促进GDM的发生与发展(图1)。近些年提出的一些新的脂肪因子,如阿佩林(Apelin)、凯莫瑞(chemerin)、胎球蛋白B(fetuin B)和鸢尾素(irisin)等细胞因子可能也参与调节胰岛素敏感性和炎症的过程,但它们在妊娠期间的生理作用尚未明确。

图1 脂肪因子在妊娠期糖尿病中的生理作用

2.2 肌肉含量减少降低胰岛素受体底物活性

GDM发病机制中的一个重要环节是胰岛素抵抗,越来越多的研究认为胰岛素信号传导受阻或减弱是导致胰岛素抵抗最主要的分子生物学原因。人类的肌肉组织中含有IRS-1、IRS-2、蛋白激酶B(AktB)等分子细胞,这些分子细胞在一定程度上影响着胰岛素信号通路的传导。

人体通过胰岛素信号通路调节血糖水平。在分子水平上,胰岛素抵抗通常是胰岛素信号传导的失败,导致GLUT-4的质膜转运不足,GLUT-4是将葡萄糖作为能量带入细胞的主要转运蛋白。虽然胰岛素受体数量通常不受影响,但胰岛素受体酪氨酸磷酸化的减少或丝氨酸/苏氨酸磷酸化的增加会抑制胰岛素信号传导[29]。此外,在GDM中也发现了胰岛素信号下游调控因子的表达和/或磷酸化改变,包括IRS-1、PI-3K和GLUT-4[32]。国内一项纳入40名孕妇的研究,分为NGT组(糖耐量正常)和GDM 组,分离少量腹直肌,分别置于含和不含胰岛素的培养液中温育30 min。通过测定GDM产妇肌肉组织中的IRS-1、IRS-2、Akt、GLUT-2、GLUT-4的表达情况,分析胰岛素信号通路改变与葡萄糖转运蛋白之间的关系。研究结果发现,基础状态时和经胰岛素刺激后,GDM组和NGT组相比,IRS-1、IRS-2 mRNA的表达显著降低,在经胰岛素刺激后的GDM组Akt蛋白的磷酸化程度较NGT孕妇低,且基础状态时,GDM组的GLUT-4的蛋白表达水平与NGT组相比明显降低。该研究表明,GDM孕妇肌肉组织中的胰岛素信号通路受损,会对胰岛素的反应降低,影响胰岛素靶蛋白GLUT-4 的表达和功能,不能维持血糖稳定,从而导致胰岛素抵抗[33]。国内开展的另一项研究结果显示,基础状态和胰岛素刺激之后,易位至细胞外膜上的GLUT-4显著下降。此外,与正常晚期妊娠孕妇相比,基础状态时和胰岛素刺激后GDM患者肌肉组织中的PI-3K活性下降了约40%,且PI-3K活性与GLUT-4的跨膜易位呈明显正相关。该研究的结果表明,GDM患者肌肉组织中GLUT-4的易位降低与PI-3K的活性下降具有关联性,PI-3K的活性下降使GLUT-4的易位降低,从而导致胰岛素抵抗,并且参与了GDM的发病[34]。

3 小结

综上所述,我国GDM的发病形势呈逐年上升趋势,对孕妇和胎儿产生许多不利的影响。如今预测GDM发病率的指标主要聚焦于人体测量学指标(腰臀比、腰围、腰高比等),这些指标只是简单地根据体表的骨骼标志点来测量,不能根据GDM女性的体型特点(向心性肥胖、离心性肥胖)进行针对性的评估,也无法区分脂肪组织和非脂肪组织,且在测量时受人为因素的影响较大。人体成分的测量指标(PBF、SFT、VAT、MM)在一定程度上避免了基于骨骼标志点测量指标在预测GDM发病中的缺陷与不足,但其预测GDM发病率的准确性仍需提高。目前缺乏预测GDM发生的特异性评估指标,也没有任何研究证明哪一种指标是预测GDM发生的最佳测量指标。关于GDM与体成分间关系的现有研究中,仍然有些许不足之处。首先,现有的研究主要集中在GDM与体成分相关性的分析上,关于人体成分预测GDM发病的准确性、MM和脂肪在GDM中的发生机制、影响因素的研究较少。且现有研究中有关中国孕妇人群的较少。其次,对于PBF和皮下脂肪的测量工具的一致性较差,一定程度上导致了测量结果的差异性,从而使得各项研究之间得到的数值差异较大。最后,在研究的设计方面,大样本的纵向队列研究较少,且缺乏聚焦孕妇的不同孕期的研究。明析人体成分指标与GDM发病之间的关系将有利于后期干预措施的制订。因此,建议未来在现有的普适性的人体测量指标的优势基础上,结合人体成分预测指标的优势,根据孕妇的妊娠周期、营养状况等情况开展大量临床研究来明确体成分测量指标对GDM发病的预测价值,并在准确预测的基础上,开展MM和脂肪等体成分对GDM发生机制的研究,为GDM发生的早期预测提供理论依据及数据支持,从而提高孕妇和胎儿以及产妇产后的生活质量。