基于铁死亡机制的淋巴瘤中医药干预基础研究进展

李 希，陆嘉惠，徐 旻，沈 伟，傅 华，周雯怡，袁欣蓓

1.上海中医药大学附属龙华医院（上海 200032）；2.上海中医药大学附属市中医医院（上海 200071）

淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，分类亚型有170 多种，具有很强的个体异质性，因此治疗疗效差异大。淋巴瘤现有临床指南中的治疗方案平均缓解率不足70%，大量临床试验研究尚在推行过程中，仍需探究可使患者进一步受益的治疗方法及药物［1-2］。2012 年Dixon 等［3］发现，小分子药物中的铁死亡诱导剂Erastin可触发一种铁依赖性、调节性细胞死亡形式——铁死亡。与凋亡、坏死、自噬等细胞死亡方式不同，铁死亡的主要特征是由于细胞内铁依赖的脂质活性氧（ROS）堆积，细胞发生脂质过氧化，从而诱发细胞死亡。近年来研究［4-6］发现多种淋巴瘤细胞系对铁死亡敏感，因此铁死亡机制在治疗及控制淋巴瘤的发展过程中存在应用潜力。

中医药对于恶性淋巴瘤具有一定的防治效果，实验研究发现中药有效成分以及部分复方制剂已经展现出铁死亡诱导作用，具有抑制肿瘤细胞生长的作用，且毒副作用小，但具体的作用机制有待深入研究。本文通过综述近年来铁死亡机制在淋巴瘤中的应用以及中医药干预作用的研究进展，旨在为中医药防治恶性淋巴瘤提供理论依据。

1 铁死亡的机制研究

铁死亡是由细胞铁负荷增加驱动，并通过铁调节、脂质代谢和ROS堆积过载等一系列生物学作用所诱发的一种特殊细胞死亡形式，其复杂过程中还会出现细胞膜完整性的丧失和各个细胞器的异常变化等［7-8］。铁死亡与淋巴瘤发生的关键机制途径多集中于铁代谢、脂质代谢、胱氨酸-谷氨酸反向转运体/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（System Xc-/GSH/GPX4）通路以及p53基因调控途径，核心关联细胞器主要包括线粒体、内质网、溶酶体等。

1.1 铁死亡的分子机制

1.1.1 铁代谢途径 铁是维持人体生命的重要微量元素，也是ROS 累积和铁死亡发生的必需元素。铁一般情况下以二价铁离子（Fe2+）或三价铁离子（Fe3+）形式存在于机体内［9］，过量的Fe2+能够通过芬顿反应诱发机体产生大量的ROS，进一步与多不饱和脂肪酸（PUFAs）反应，促进脂质过氧化引发铁死亡［10］。部分为芬顿反应介导脂质氢过氧化物形成的酶，需要Fe2+作为辅助因子来控制铁池的大小，从而促进不稳定铁积累并调节细胞对铁死亡的敏感性［11］。来自铁池中的Fe2+可与GSH结合，GSH 的消耗会促进不稳定铁的可用性，动员芬顿反应以介导铁死亡［12］。血红素加氧酶-1（HO-1）也可以通过促进细胞内Fe2+的积累来诱导铁死亡［13］。另外，膜铁转运蛋白（ferroportin）和prominin-2 蛋白（prominin-2）介导的含铁蛋白多泡体可耗尽铁池中的铁，进而诱导对铁死亡的抗性［14］。热休克蛋白β1（HSPβ1）过表达通过稳定F-肌动蛋白细胞骨架来下调转铁蛋白受体1（TfR1）介导的铁摄取，从而抑制铁死亡［15］。

1.1.2 脂质代谢途径 铁死亡主要是由特定膜脂的过氧化作用驱动。游离PUFAs 是合成脂质信号传递介质的底物，对ROS 诱导的过氧化反应高度敏感［16］。PUFAs 比饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs）更容易被细胞内的ROS 氧化，进而产生脂质过氧化物。PUFAs 在掺入包括磷脂（PL）在内的膜脂后被氧化，其过度积累会导致铁死亡［17］。溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）和酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4（ACSL4）可参与激活PUFAs 的跨膜特性，并将其整合到PL 中，是诱导铁死亡的敏感因子［18］。PUFAs还可以被脂肪氧化酶（LOXs）催化的位点特异性氧化，导致铁死亡的发生［19］。相反，MUFAs 可通过酰基辅酶A 合成酶长链家族成员3（ACSL3）将PUFAs 成分从PUFA-PL 中置换出来，或通过抑制乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化来限制PUFAs 的生物合成，可起到抗铁死亡/保护细胞免受铁死亡的作用［20］。

1.1.3 System Xc-/GSH/GPX4 通路途径 System Xc-/GSH/GPX4 通路是铁死亡与淋巴瘤相关领域的热点研究通路，是保护细胞免受铁死亡的中央调节器［21］。System Xc-主要由轻链亚基溶质载体家族7 成员11（SLC7A11）与重链亚基溶质载体家族3 成员2（SLC3A2）组成，其作用是通过细胞膜介导细胞外半胱氨酸和细胞内谷氨酸的交换；谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）是具有过氧化物酶活性的酶家族，其表达异常与癌变有关，其中 GPX4 是铁死亡的关键抑制因子；半胱氨酸和谷氨酸是GSH 生物合成的底物，GPX4 作为GSH 依赖性过氧化物酶，通过将有毒性的脂质过氧化物（PL-PUFA-OOH）还原为无毒的非活性和非致死性的PUFA磷脂醇（PUFA-PL-OH）来对抗脂质过氧化［22］。铁死亡诱导剂Erastin 以及RSL3、RIN56 等的作用靶点即是通过直接抑制System Xc-介导的半胱氨酸输入导致细胞内GSH的消耗，或间接促进GPX4的降解来诱导铁死亡效应的发生［23］。GSH 作为细胞抗氧化的重要物质，对细胞铁死亡的抑制发挥关键作用，多药耐药基因MDR1可通过将GSH 外排，增加细胞对铁死亡的敏感性［24］。

1.1.4p53基因调控途径p53基因是人体重要的抑癌基因，其失活对肿瘤的形成极为关键。研究提示，p53基因对铁死亡存在双向调节作用。p53基因可在转录水平抑制蛋白SLC7A11 的表达，进而减少GSH 的生物合成，从而诱导铁死亡并抑制肿瘤生长［25］；花生四烯酸12-脂肪氧化酶（ALOX12）可氧化PUFAs 并诱导细胞铁死亡，p53基因可通过抑制蛋白SLC7A11 表达诱导ALOX12 活性，从而限制其功能［26］。p53基因座下游的一个新靶基因——独立磷脂酶基因A2beta，被发现可通过切割过氧化脂质和从膜PLs 释放PUFA 来抑制铁死亡［27］。p21基因是一种可以抑制细胞周期进程的p53基因转录靶标，其可将合成核酸所需的部分原料转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和GSH的底物并抑制铁死亡［28］。

1.2 铁死亡中细胞器的作用 细胞器是细胞的重要组成部分，包括线粒体、溶酶体、内质网等，具有维持细胞内稳态的重要功能。在应激条件下，细胞器的功能障碍会促进细胞死亡过程，其中就包括了细胞的铁死亡。

1.2.1 线粒体 铁死亡细胞通常表现为线粒体肿胀，伴随线粒体嵴减少、线粒体膜电位耗散以及线粒体膜通透性增加，进而影响铁死亡诱导物的活性。

（1）线粒体与ROS：GPX4、重组人超氧化物歧化酶2（SOD2）和微粒体谷胱甘肽S转移酶1（MGST1）是线粒体相关的抗氧化蛋白，在铁死亡过程中保护线粒体免受氧化损伤；干扰素基因刺激蛋白1-线粒体融合蛋白Mitofusin 1/Mitofusin 2（STING1-Mfn1/Mfn2）通路通过诱导线粒体融合和随后的ROS产生来触发铁死亡。［29-30］

（2）线粒体与铁代谢：铁可以通过蛋白溶质载体家族25 成员37（SLC25A37）和溶质载体家族25 成员28（SLC25A28）转运到线粒体并用于合成血红素或铁硫蛋白质（Fe-S），而血红素促进铁死亡［31］；线粒体DNA（mtDNA）复制需要DNA 聚合酶（POLG）和脱氧鸟苷激酶（DGUOK），扎西他滨和线粒体转录因子A（TFAM）降解对POLG 的抑制诱导mtDNA 的应激，从而激活GASSTING1通路依赖性自噬以介导铁死亡［32］。

（3）线粒体与三羧酸（TCA）循环：TCA 循环通过促进乙酰乙酸（ACAC）介导的脂肪酸合成来增强铁死亡，这种作用被丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）介导的葡萄糖代谢抑制或被谷氨酰胺酶2（GLS2）介导的谷氨酰胺分解增强。［33］

1.2.2 溶酶体 溶酶体是酸性膜结合细胞器，通过自噬的激活、溶酶体组织蛋白酶的释放、溶酶体铁或一氧化氮（NO）的积累3种机制促进铁死亡。

（1）自噬的激活：自噬的特征是形成双膜结合囊泡，由自噬相关抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的连续贡献分级执行，敲低ATG基因可抑制癌细胞中的铁死亡；几种选择性自噬途径可通过去除不同的货物来促进铁死亡，包括铁蛋白、溶质载体家族40 成员1（SLC40A1）、GPX4、芳香烃受体核转位因子样蛋白（ARNTL）和脂滴。［34］

（2）溶酶体组织蛋白酶释放：溶酶体组织蛋白酶B（CTSB）的释放可导致细胞铁死亡，溶酶体CTSB 因信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）的激活而上调，进而从溶酶体转移到细胞核，切割DNA 或组蛋白H3，而H3裂解会改变铁死亡相关基因的表达。［35］

（3）溶酶体铁/NO 积累：溶酶体铁/NO 的积累可以通过诱导脂质过氧化促进溶酶体依赖性铁死亡。［36］

1.2.3 内质网 内质网是蛋白质合成和加工以及脂质分泌的中心细胞器。内质网应激会触发未折叠蛋白质反应，从而恢复蛋白质稳态，但当细胞无法恢复稳态时也可引发细胞死亡。

（1）内质网应激：来自真核翻译起始因子2α激酶3/真核翻译起始因子2A/转录激活因子4（EIF2aK3/EIF2A/ATF4）通路的应激，在铁死亡中起双重作用；ATF4通过促进热休克蛋白A5（HSPA5）介导的GPX4蛋白稳定或SLC7A11 表达来抑制铁死亡，而其通过上调阳离子转运调控样蛋白1（CHAC1）以降解GSH 来诱导铁死亡。［37］

（2）STING1：STING1 是内质网上的一种跨膜蛋白，通过自噬或Mfn1/Mfn2 介导的线粒体融合途径促进铁死亡。［38-39］

（3）内质网酶：硬脂酰辅酶A 去饱和酶（SCD）是胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的靶基因，长链酰基辅酶A 合成酶3（ACSL3）激活MUFAs后，可竞争性地抑制PUFAs诱导的铁死亡。［40］

（4）锌离子（Zn2+）：Zn2+可诱导铁死亡，锌转运蛋白溶质载体家族39 成员7（SLC39A7）对内质网的抑制可以触发内质网应激相关基因HERPUD1的表达，以驱动铁死亡抗性。［41］

2 铁死亡与淋巴瘤

多种淋巴瘤细胞系呈现对上述铁死亡途径的敏感性，在应用不同类型、不同剂量的铁死亡诱导剂干预后，体内外实验中均呈现出高强度肿瘤抑制效果。部分临床研究发现了铁死亡对淋巴瘤诊治方面的贡献：弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系在铁死亡淋巴瘤相关性研究中居首，二者之间存在高度关联。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤病理分型中最常见的亚型，其发生及预后与GPX4 的过度表达或缺失密切相关，并对System Xc-的抑制敏感，故DLBCL 是对铁死亡高度敏感的一类淋巴瘤［42］。临床研究［43］提示，通过免疫组织化学法评估DLBCL 患者的GPX4 表达，发现GPX4 阳性组相对于阴性组的总生存期较短，GPX4 的过表达是DLBCL 的独立不良预后指标；另外，通过评估铁死亡相关基因ZEB1、PSAT1、NGB、Nrf2、LAMP2、HIF1A、FH和CXCL2的表达量，也可有效地对DLBCL 患者的预后生存进行分层［44］。DLBCL 对GPX4 调节的铁死亡敏感［45］；铁死亡诱导剂咪唑酮莫斯汀（IKE）作用于DLBCL异种移植模型后，System Xc-受到抑制而诱发铁死亡，从而起到抗肿瘤作用［46］；富马酸二甲酯（DMF）对两种DLBCL 亚型均有广泛的抗肿瘤作用，DMF 对DLBCL 的抑制作用是通过诱导细胞脂质过氧化并导致其发生铁死亡介导的［47］。

EB 病毒（EBV）被认为是伯基特淋巴瘤以及EBV相关DLBCL的重要发病因素。EBV转化程序激活脂质代谢，在转化阶段会不同程度地产生ROS副产物，并且B 细胞生长的伯基特淋巴瘤样阶段需要通过GPX4 及GSH 对脂质ROS 进行解毒，在转化的早期阶段或在伯基特淋巴瘤细胞中，这种氧化还原防御的扰动引发了铁死亡［48］。此外，在惰性淋巴瘤的临床预后模型研究中也发现其与铁死亡的相关性。如慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种克隆的B 淋巴细胞淋巴瘤，尽管发展进程较缓慢，但难以根治，严重影响患者的生存质量；铁死亡相关基因在CLL 患者中具有分层和预后作用，通过筛选110 个与缺铁相关的基因（FRGs），获得了14 个具有预后价值的基因，并进一步通过LASSO 分析开发了8 个可能与铁死亡相关的基因（TP63、STEAP3、NQO1、ELAVL1、PRKAA1、HELLS、FANCD2、CDKN2A），该发现有助于为CLL 提供更加个性化和精准的治疗方案。［49］

3 中医药通过干预铁死亡途径治疗淋巴瘤

古代中医学文献虽无“淋巴瘤”病名的明确记载，但根据症状体征，可以将其归属于中医学“恶核”“痰毒”“石疽”“失荣”“虚劳”“积聚”等范畴。本病病因为寒凝、郁火、邪毒等，病机为素体禀赋不足，或外感乖戾之气，以致痰毒结聚不散，化为恶核，久而正气耗伤，脏腑衰败，渐成重症。部分难治性淋巴瘤如T 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤，尤其是在中老年患者中，治疗耐受度不佳，而且疾病本身亦缺乏有效的治疗方案［50］。中医药治疗恶性肿瘤有着悠久的历史，部分单味中药（如青蒿、黄芩、荜茇等）的有效成分在淋巴瘤相关研究中显示出铁死亡诱导剂的类似作用，可通过不同的机制或通路对延缓淋巴瘤/肿瘤细胞的生长与临床进程起到积极作用。

3.1 中药有效成分与铁死亡的基础研究

3.1.1 靶向GSH/GPX4 途径 GSH/GPX4 途径是铁死亡的重要靶点，抑制、减少或阻断GSH、GPX4 可直接诱导细胞发生铁死亡。以青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、藤黄酸复合物等干预淋巴瘤或部分肿瘤细胞，可导致细胞内GSH的直接消耗，增加其ROS水平，并进一步致GPX4 失活，促使细胞发生铁死亡［51-54］。葫芦素B 可通过促进GPX4的泛素化和降解，使细胞内脂质过氧化水平升高，细胞内ROS增多，同时破坏核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）/HO-1 抗氧化通路，诱导细胞铁死亡［55］。小白菊内酯衍生物DMOCPTL 在体内可有效抑制肿瘤的生长，其机制是通过GPX4泛素化诱导细胞铁死亡来实现的［56］。喜树碱类似物SN38 是一种GSH 的敏感前药，其活化特性和肿瘤细胞系的细胞毒效力令其可作为有用的化学治疗剂［57］。银杏素可通过抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4 信号通路诱导肿瘤细胞凋亡及铁死亡［58］。二氢异丹参酮Ⅰ可通过阻断GPX4 的蛋白表达，抑制模型裸鼠肿瘤细胞的生长和转移［59］。

3.1.2 靶向铁代谢途径 青蒿素（ARS）与铁离子抑制剂甲磺酸去铁胺（DFO）联合应用，可通过下调蛋白激酶B（Akt）抑制剂/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/p70 信号通路表达，上调促分裂原活化的丝裂原活化蛋白激酶/c-Jun 氨基端蛋白激酶（MAPK/JNK）信号通路表达，进而诱发细胞铁死亡来抑制小鼠T 淋巴瘤细胞系（EL4 细胞）以及人源急性T 淋巴细胞白血病细胞系（Jurkat 细胞）的生长。体内实验［60］同样证实了ARS 对EL4 细胞的铁死亡诱导作用。6-姜辣素可降低泛素特异性蛋白酶14（USP14）的表达，增加铁浓度、自噬体和ROS 数量，抑制肿瘤细胞的存活和增殖率，并显著降低肿瘤体积和质量［61］。此外，部分中药成分还可起到抗铁死亡作用。黄芩素可保护铁死亡诱导剂RSL3 诱导的急性淋巴细胞白血病（ALL）的铁死亡，降低脂质过氧化和ROS 的产生，因此调节铁稳态和抑制芬顿反应可能是黄芩素发挥治疗作用的机制之一［62］。

3.1.3 靶向脂质代谢 齐墩果酸可有效抑制荷淋巴瘤小鼠肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，同时改善小鼠的免疫功能［63］，其机制包括通过增加细胞ROS 水平和线粒体膜电位分解诱导细胞凋亡和铁死亡，并在一定程度上促进半胱天冬酶激活［64］。另外，相关实验［65］中发现，齐墩果酸可增加氧化应激水平和Fe2+含量，并增加肿瘤细胞铁死亡相关脂质代谢蛋白ACSL4 的表达。相反，部分中药还可通过抗氧化来抑制铁死亡的发生。经典方剂天麻钩藤饮可通过调控ACSL4 介导的脂质过氧化抑制铁死亡，进而发挥对模型动物的神经保护作用［66］。丹参酮ⅡA 能够降低ApoE-/-小鼠肝脏脂质沉积和脂质过氧化损伤，这可能与干预肝细胞铁死亡相关蛋白作用有关［67］。

3.1.4 靶向细胞器 青蒿琥酯（ART）可激活人转录激活因子4（ATF4）/ CEBP 同源蛋白（CHOP）/CHAC1 通路，诱导伯基特淋巴瘤细胞DAUDI 和CA-46 细胞的肥大细胞增生，导致内质网出现应激反应，进而发生铁死亡［68］。人源ABC 型DLBCL 细胞株OCI-LY3 加入不同浓度ART 处理，发现ART 可能通过促进ROS 产生，上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）和下调B 淋巴细胞瘤-2蛋白（Bcl-2）表达，从而诱导其细胞凋亡［69］。藤黄酸可抑制DLBCL 细胞的增殖活性、促进细胞凋亡并抑制小鼠DLBCL 的生长，其机制可能与调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达与内质网应激相关［70］。姜黄类似物（EF24）可诱导促进HO-1 过表达动物模型的肿瘤细胞铁死亡［71］；此外，EF24 还可增强射线诱导的内质网应激通路的活化，进而调控肿瘤细胞对放射治疗的敏感性［72］。

3.1.5 靶向其他途径 茄碱可通过调节ROS 和Bcl-2关联X 蛋白（Bax）/Bcl-2 通路诱导细胞凋亡，也可通过增加细胞内氧自由基水平，调控蛋白激酶诱导自噬［73］。百里香和牛蒡提取物被认为是潜在的血液肿瘤治疗草药候选物，可通过诱导细胞凋亡、自噬和铁死亡阻止白血病和多发性骨髓瘤癌细胞的增殖［74］。黄芩苷可通过下调铁蛋白重链1（FTH1）增加ROS 水平，使细胞发生铁死亡，进而发挥其抗癌活性［75］，还可通过调控p53/SLC7A11 介导细胞的铁死亡［76］。荜茇酰胺可间接增强Erastin 诱导的细胞铁死亡，抑制SLC7A11 和重组人硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1），可使淋巴瘤细胞遭受“二硫化物胁迫”，进而诱导细胞凋亡［77］。杨树蜂胶对DLBCL 细胞系（SU-DHL-2）具有抑制作用，在被杨树蜂胶干预后，DHL 细胞中的铁死亡相关蛋白区域可见显著富集（包括谷氨酸/半胱氨酸连接酶调节亚基、铁蛋白和血红素加氧酶），还可通过下调丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PLK1），影响细胞凋亡和铁死亡［78-79］。

3.2 中药有效成分靶向铁死亡的生物信息学分析研究 通过生物信息学分析，发现仍有相当一部分中药有效成分存在靶向铁死亡通路的应用潜力，有待进一步研究其与淋巴瘤及相关各类肿瘤、炎症反应的关联性。大豆苷元（源于牛膝、女贞子、鸡血藤、葛根、黄芪等）被发现可能通过铁死亡通路治疗肠道炎症性反应，对于淋巴瘤放射治疗和化学疗法（简称“化疗”）所致消化道症状或相关药物所致的免疫性肠病具有应用意义［80］。含有芦丁、槲皮素（源于艾叶、白果、白花蛇舌草、败酱草、北沙参等）成分的中药联合小分子药物可抑制雷公藤诱导的体内多器官损伤，其机制可能是因为抑制了免疫调节和Akt/mTOR 通路介导的细胞铁死亡和凋亡［81］。部分淋巴瘤患者合并存在结缔组织疾病，需要服用免疫抑制剂来进行协同治疗，因此深入研究中药成分保护正常细胞免受铁死亡的机制，将更有助于淋巴瘤治疗的可持续性，提高患者对治疗的耐受度；白藜芦醇（源于虎杖、桑白皮、土茯苓等）可通过调控Nrf2-抗氧化反应元件（ARE）、蛋白激酶R 样内质网激酶（PERK）、GPX4 等关键靶点，保护神经元、心肌细胞等免受铁死亡［82-84］。

淋巴瘤的常用化疗方案中存在如蒽环类、蛋白酶体抑制剂等对心脏、周围神经产生损伤的药物，深入研究中药相关成分的作用通路，对改善淋巴瘤患者的化疗耐受度与依从性、协同提高治疗效果将大有裨益；与铁死亡相关的非编码RNA特征是部分肿瘤潜在的致癌性预后生物标志物，如含有染料木素成分（源于射干、杜仲、肉苁蓉、山豆根、葛根等）的抗肿瘤药物可提高患者的生存率。［85］淋巴瘤病理的生物基因学标志谱较广，交叉筛选铁死亡与淋巴瘤基因PANEL 谱有助于精确发现相关淋巴瘤分型的预后基因，提高早期患者诊断的预后识别水平；大黄素（源于大黄、板蓝根、薄荷、苍耳子、石菖蒲、泽泻等）可通过对铁死亡关键蛋白谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）的特异性活性抑制来诱导细胞铁死亡，不仅为氧依赖性光动力疗法（PDT）提供了充足的氧气，而且还为肿瘤细胞中铁依赖性铁死亡提供了Fe3+，为实现PDT/铁死亡协同治疗提供了可能。［86］

4 小结与展望

中药复方已被临床证实对淋巴瘤各阶段的中西医结合治疗具有良好的疗效［87］；中药单体有效成分亦在近年淋巴瘤相关研究中被发现具有铁死亡诱导剂的类似作用，可通过不同的机制或通路对延缓淋巴瘤/肿瘤细胞的生长与临床进程起到积极作用。通过铁死亡相关机制诱导淋巴瘤细胞铁死亡，或抑制正常细胞免受铁死亡，进而提高西药对于淋巴瘤诱导/维持治疗的疗效、延缓疾病进程、改善患者体质状态和生活质量，将会是中医药治疗淋巴瘤的重要切入点，值得深入探索与挖掘。因此，进一步挖掘“中医药-淋巴瘤-铁死亡”的内在关联，将有助于为淋巴瘤患者提供更多有效的治疗方案。