胸腺瘤伴重症肌无力外科治疗的研究进展

徐欣瑶, 赵琦睿, 管 靓, 张继朋, 贾澄辉, 周勇安, 卢 强

胸腺位于胸骨或胸骨上部的后面、心脏上方,作为重要的免疫器官,可为淋巴系统提供T淋巴细胞,参与机体的体液免疫和细胞免疫,还参与人体的防御机制,对各种病原体、肿瘤、抗原和组织损伤进行监视[1]。胸腺瘤是一种恶性程度较低的肿瘤,具有侵袭性,由于肿瘤亚型多样且缺乏独特的形态学和免疫学特征,因此对其研究进展较为缓慢,但随着影像诊断、手术方法、全身治疗和放射治疗技术的发展,胸腺瘤发病的分子机制和临床研究都取得了一定的进步[2]。胸腺瘤可发生在任何年龄段,发病高峰在55～65岁之间,没有明显的性别偏好[3],常伴发各种副肿瘤综合征,其中最常见的是重症肌无力(myasthenia gravis,MG),这是一种与胸腺异常相关的自身免疫性疾病[4]。研究发现近50%的胸腺瘤患者发展为MG,10%～20%的MG患者会发生胸腺瘤[5]。在大多数胸腺瘤伴MG患者的外周血中可检测到乙酰胆碱受体抗体,而该抗体被发现与肌肉疲劳及无力有关[6]。目前,胸腺瘤伴MG的首选治疗方法是胸腺扩大切除术。本文将对胸腺瘤伴MG外科手术治疗的现状及研究进展进行综述。

1 胸腺瘤伴MG的术前检查和临床诊断

1.1胸腺瘤伴MG的术前检查 影像在胸腺瘤伴MG患者的初始诊断和分期中是不可或缺的,既可以评估局部侵袭性疾病和是否存在远处转移,又可以适当地对患者进行分层管理并确定预后。在影像学研究中,胸腺的外观有较大的差异,包括大小、形状、在计算机断层扫描(computed tomography,CT)上的衰减和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上的信号特征。由于肿瘤在影像学中表现的多样性,因此区分正常胸腺和病变胸腺有一定的困难[7]。大多数胸腺瘤患者虽然存在胸腺病变但无症状,如果出现了症状,可能是因为肿瘤局部侵袭或者肿瘤压迫邻近结构,还可能是压迫中央呼吸道而导致呼吸道反复感染。CT是评估胸腺瘤的首选方式[8],胸腺瘤在CT上表现为平滑或小叶状肿块,累及胸腺单叶,双侧累及较少发生[9]。大多数胸腺瘤表现为均匀的对比强化。然而,大约1/3的胸腺瘤由于出血、坏死或囊性改变而更加不均匀,可能出现点状、线状、囊状或粗糙的瘤内钙化等现象。MRI上胸腺瘤表现为血管前肿块,在T1加权像上表现为低至中等信号强度,在T2加权像上表现为高信号强度,囊性改变或坏死区域表现为T1信号强度降低,T2信号强度升高。与CT相比,MRI在钙化区域的检测有限;MRI在识别结节、增厚的间隔或增厚的囊性胸腺瘤中优于CT[10]。MRI和螺旋CT的多平面能力可以更好地评估肿瘤对邻近结构的侵犯[11]。正电子发射断层扫描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)在胸腺瘤的评估中作用比较复杂,适合评价侵袭性肿瘤和指导胸腺瘤临床分期,比如淋巴结或远处转移的识别。经影像学检查诊断发现胸腺瘤体积较小且没有局部浸润,一般不需要组织学诊断,将肿瘤直接切除即可,如果存在局部浸润的大肿瘤就需要与胸腺癌相鉴别。MG的诊断可通过检测血清抗体,还可以通过肌电图检查或根据对胆碱酯酶抑制剂的临床反应来证实。术前胸腺瘤存在血清抗体的患者,术后要多次检查,因为这些患者发生胸腺切除术后MG的风险较高,为1%～3%。

1.2胸腺瘤伴MG的临床诊断与分期 胸腺瘤可能是无症状的,并且多出于偶然原因发现,约40%的患者有局部症状,包括胸痛、咳嗽和气道压迫或MG的神经肌肉效应引起的呼吸急促。快速生长肿瘤的上腔静脉综合征和体重减轻的现象比较少见。胸腺瘤通常位于前纵隔,但也可能出现在胸部从颈部到横膈膜的任何地方。它们往往生长缓慢,诊断时大小通常在5～10 cm,可能伴有结缔组织疾病,如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎[12]。在术前,采用世界卫生组织(World Health Organization,WHO)病理分型和Masaoka分期系统,可以更好地对胸腺瘤患者的治疗和预后进行判断。一般来说,WHO对胸腺瘤病理分型是基于组织中上皮细胞的形态和T淋巴细胞的数量,常见的分型有A、AB、B1、B2、B3、C等,MG常与B型胸腺瘤相关。Masaoka分期系统包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。研究发现Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤可直接接受初次手术,而术前化疗增加了Ⅲ期和Ⅳ期肿瘤完全切除的机会。李金燕[13]探究胸腺瘤病理分型和临床分型与MG之间的关系,发现胸腺瘤伴MG更容易在病理类型为AB、B型的胸腺瘤中发生。胸腺瘤伴MG与Masaoka分期密切相关,更容易出现在临床分期Ⅰ、Ⅱ期中,并且胸腺瘤伴MG的术后肌无力现象与肿瘤Masaoka分期相关性较高;还发现胸腺瘤病理分期与临床分期之间的关系——病理类型为A、AB、B1型患者的Masaoka临床分期多为Ⅰ、Ⅱ期;B2型胸腺瘤以Ⅱ、Ⅲ期为主;B3型胸腺瘤以Ⅲ、Ⅳ期为主,具有一定的恶性肿瘤行为。沈展和吴涛[14]探讨了WHO病理分型与胸腺瘤中MG的发生率,结果表明B2型的发生率较高。传统上,胸腺瘤被认为是一种恶性程度较低的肿瘤,它的生物学行为可以从惰性生长到高度侵袭性和转移性。Masaoka分期和WHO病理分型已被证实是胸腺瘤预后的独立预测因子。WHO病理亚型B3、C或Masaoka Ⅲ、Ⅳ期患者的临床病程具有侵袭性,预后较差,因此需要多模式治疗,如辅助治疗和新辅助治疗。也有研究指出胸腺瘤的WHO病理分型和Masaoka分期与胸腺切除术后MG结局无关[15]。因此对患者进行Masaoka分期和WHO病理分型的联合评价可以准确地评估临床和预后[16]。

2 胸腺瘤伴MG外科治疗的手术选择

2.1外科手术类型和手术范围 早期胸腺瘤伴MG的治疗方式仍然以手术切除为主,而晚期一般采取化疗和放疗。在治疗胸腺瘤伴MG时,胸腺切除术的治疗效果可能是由于消除了乙酰胆碱受体抗体的主要产生位点。开胸手术具有良好的手术视野,可以清晰暴露肿瘤及其周围组织,但是创伤较大,术后瘢痕遗留明显,最重要的是患者恢复慢、并发症发生率高。随着科技的发展,目前胸腺瘤伴MG常见的微创手术有机器人辅助胸腺切除术(robot-assisted thoracic surgery,RATS)和视频辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)。自2001年Yoshino等[17]采用机器人手术系统用于切除前纵隔肿瘤以来,发现其特别适合于切除位于狭窄空间和重要神经血管结构所在区域的肿瘤。机器人手术系统的优点是提供了10倍放大和3D图像效果,还具有灵活的操作臂,可在7个维度上移动。尤其是人手震颤过滤可以安全地解剖脆弱的结构[18]。Romano等[19]将机器人胸腺切除术应用到了胸腺瘤伴MG中,分析了53例胸腺瘤患者,其中34例伴MG,结果表明机器人手术治疗胸腺瘤伴MG患者可有效改善神经系统预后。但是,机器人胸腺切除术也并非是完美的,最主要的缺点是缺乏触觉反馈、手术成本较高[20],术中患者也可能会发生心脏骤停、主动脉或上腔静脉破裂。VATS胸腺切除术于1992年被引入,作为伴MG的胸腺瘤患者需要做胸骨正中切开胸腺切除术的微创替代方法[21]。VATS是利用现代电视摄像技术和高科技手术器械装备完成胸内复杂手术的微创胸外科新技术,可以最大限度地减少胸壁创伤,切除可能异位在前纵隔和颈部脂肪的所有胸腺组织。VATS的其他优点还包括术中出血量少、输血需求少、胸腔引流管拔管早、炎症细胞因子反应降低、住院时间短、美容效果好[22];与胸骨正中切开相比,降低了呼吸和心脏相关并发症的发生风险[23-24]。VATS还可以通过减少组织损伤、术后疼痛和感染风险来降低术后并发症的发生率[25-26]。选择胸腔镜外科手术时应注意肿瘤的大小,Girard等[27]认为VATS不适用于体积较大的肿瘤;Youssef等[28]认为VATS胸腺切除术适用于直径<3 cm的肿瘤;Eren等[29]也发现适合VATS的肿瘤大小在2.5 cm左右。

2.2手术入路和范围 经典的胸腺瘤手术径路是经胸骨正中切开行全胸腺切除术,目前常用的VATS手术入路可分为单侧胸腔、双侧胸腔、剑突下三种,手术入路的选择也影响患者术后恢复。胸骨正中切开等开放通路有良好的手术视野,但术后并发症增加,如胸骨不稳定、切口愈合困难、伤口感染等。右侧胸腔入路的优势在于具有右侧胸腔空间较大、不受心包的阻挡、视野清晰等优点,但左膈神经的可视化不足,尤其是对于一些肥胖症患者。左侧胸腔入路的优势在于具有可将主动脉窗和左膈神经暴露在手术视野下的优点,并且可以避开上腔静脉,具有减小损伤血管的可能性[30]。左侧入路的手术效果与右侧入路相似,双侧入路的手术时间较单侧入路长。近年来,剑突下入路由于其特殊的优点,已经被国内大部分专家采纳。卢强等[31-32]证实剑突下入路是一种创伤性较小的手术,使用剑突肋缘下“三孔式”胸腺切除术应用于MG治疗具有一定的安全性和有效性,手术时间和住院时间明显缩短[33]。Masaoka Ⅲ期的胸腺瘤组织往往会侵及心包、肺组织和左无名静脉。经这种手术入路,在完成Ⅲ期胸腺瘤手术的同时,可有效减轻术后疼痛并获得满意的美容效果[34]。黄鑫等[35]应用剑突下“单孔”胸腔镜手术治疗胸腺瘤具有简单易行、安全可靠的优点。但选择剑突下单孔入路存在前纵隔空间小的缺点,因此伍治强等[36]在术中制造人工气胸,扩大胸骨后空间,其应用充气式剑突下单孔胸腔镜手术治疗胸腺瘤患者取得了较好的疗效。手术是否成功控制MG和影响胸腺瘤患者生存的最重要因素取决于胸腺组织是否完全清除。胸腺瘤伴MG的原因可能是肿瘤周围胸腺组织增生和异位胸腺中微小胸腺瘤存在,若肿瘤周围胸腺切除不彻底,则导致术后MG症状复发;同时成年人的胸腺已经丧失了免疫功能,因此切除胸腺在理论上不会对患者造成副损伤。无论是通过胸骨正中切开还是胸腔镜手术,研究者认为MG不完全是由胸腺瘤引起的,术后可出现新的MG[37],甚至可能导致术后肌无力危象。因此,无论是否存在MG,胸腺扩大切除术都应是胸腺瘤伴MG治疗的标准手术方式[38]。而经胸骨正中切开、双侧胸腔镜、剑突下胸腔镜这三种手术入路均可达到清扫切除胸腺及周围脂肪的目的。目前,外科医师多倾向于经剑突入路进行手术,此法微创美观并且疗效满意。

3 胸腺瘤伴MG外科治疗的预后

胸腺瘤伴MG的预后受多种因素影响,其中包括手术切除范围、肿瘤分期以及术后辅助治疗等。手术虽不能立即消除症状,但手术切除胸腺瘤仍是目前治疗胸腺瘤伴MG的主要方法。随着围手术期处理及手术方法的改善,胸腺瘤伴MG手术治疗的有效率有所提升[39]。反拗危象、胆碱能危象和肌无力危象等是MG常见的致死病因[40]。围手术期中患者处于感染、妊娠或过度疲劳时,MG会有加重的现象,并且要避免使用一些加重MG危象的药物,比如乙醚、奎宁、四环素等。在术前要对患者进行正确的评估、选择合适的手术时机,术中慎用麻醉相关药物,术后采取胸外科常规护理、慎重拔气管插管、预防感染等。MG胸腺切除术患者的围手术期护理应侧重于优化其神经肌肉功能,识别术后机械通气相关因素,避免肌无力或胆碱能危象的相关触发因素[41]。对于晚期胸腺瘤伴MG患者来说,由于肿瘤多侵犯重要器官组织结构,手术选择仍多以胸骨正中切开和开胸术为主,因此还需要关注肺功能[42]:一方面胸骨正中切开和开胸术会导致肺功能明显下降,并且手术入路侵入性越大,肺功能和药物需求对术后病程影响越大;另一方面MG导致肺功能受损,与膈肌和胸肌无力有关。因此部分患者在术后容易发生肺部并发症,疼痛是最主要的病因。有研究者发现了一些因素可以预测术后肌无力危象。Leuzzi等[43]基于Osserman分期、肌无力症状持续时间、体重指数以及肺切除,开展了术后肌无力危象的预测评分。Choi等[44]通过文献回顾发现对于术前肺功能降低的患者,胸腺切除术在发病前2年内可能不能预防术后胸腺切除术后的肌无力危象的发生,而且术前实测肺活量(measured forced vital capacity,mFVC)/预测肺活量(predicted forced vital capacity,pFVC)与术后呼吸衰竭的发生密切相关。因此在决定进行胸骨正中切开和开胸术之前,测量肺功能对MG症状稳定可能很重要。胸腺切除术对胸腺瘤相关的MG有效,但一些患者在手术后症状未改善甚至恶化[45]。虽然早已确立胸腺瘤与MG之间的联系,但胸腺瘤伴MG的病因尚不清楚,研究发现遗传因素可能促进胸腺瘤伴MG的发生,而且免疫调节功能障碍可能介导胸腺瘤相关MG[46]。Lee等[47]用RNA测序(ribonucleic acid sequencing,RNA-seq)研究了140个与胸腺瘤伴MG相关的差异表达基因,并对来自胸腺瘤患者的独立队列样本使用实时荧光定量法聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)进行验证,发现缺氧诱导因子3α亚基(hypoxia-inducible factor 3 alpha,HIF3A)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin-like growth factor-binding protein 1,IGFBP1)、Krüppel样因子15(Krüppel-like factor 15,KLF15)和丙酮酸脱氢酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)在胸腺瘤伴MG和不伴MG中存在差异表达,表明这些基因在胸腺瘤伴MG发生、发展中可能发挥重要作用。

4 小结

手术切除是治疗胸腺瘤伴MG患者的最主要方法,经剑突下手术入路是目前主流的选择,但是由于病情的不同,对于特殊部位以及Masaoka分期为Ⅲ期以上的患者,往往需要选择单/双侧胸腔镜或者经胸骨正中切开入路等手术方式,因此需要准确诊断和分期,以选择最合适的治疗方案。胸腺瘤伴MG患者的病情都存在差异,因此需要根据患者特征选取最佳的手术方案和辅助治疗,保障手术安全的同时提高疗效。从神经学和肿瘤学的角度来看,早期胸腺瘤微创手术可能是最佳的选择[48],未来仍需进一步研究如何提高手术成功率,减少手术并发症,以延长胸腺瘤伴MG患者的生存期。