APP下载

重症肌无力外科治疗现状与争议

2023-08-20陶绍霖谭群友

中国临床新医学 2023年6期
关键词:胸骨胸腺腺瘤

沈 诚, 陶绍霖, 谭群友

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种常见的器官特异性自身免疫性疾病,由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,导致神经肌肉连接部位传导障碍,以骨骼肌肌力下降为表现。影响一部分肌群而非全部,主要累及眼球和近端肢体肌肉,严重情况下累及呼吸肌,危及生命[1]。MG全球患病率约为12.4/100 000,每年发病率4/1 000 000~12/1 000 000。早发MG的男女比例1∶3,多见于40岁以下女性。MG的发病机制尚不明确,目前主流观点认为胸腺是MG产生致病抗体的器官,在诱导和维持MG的发生、发展过程中起重要作用[2]。临床发现10%~15%的MG患者存在胸腺瘤,70%的MG患者有增生性胸腺改变。40%的胸腺瘤患者有肌无力症状。MG主要治疗方式包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素治疗、免疫调节、单克隆抗体和胸腺扩大切除术。2016年《新英格兰医学杂志》发表的MG随机对照研究结果显示,与单纯药物治疗组相比,接受胸腺扩大切除术的患者症状显著改善,免疫抑制药物使用剂量和病情恶化程度明显下降[3]。胸腺扩大切除术疗效在MG治疗中的作用得到广泛认可。但仍有大约20%患者术后症状缓解不明显,这可能与异位胸腺的存在相关,通过手术完全清除胸腺组织理论上是达不到的,因为即使是扩大切除也是相对的。另外一种可能性为,对于某些MG亚型,胸腺的致病因素不一定占主导地位,这也导致胸腺扩大切除术在MG治疗中仍存在争议,包括获益人群的界定、手术方式、手术时机的选择及术后疗效评估指标的选择等。

1 MG分型

MG临床分型有利于对肌无力严重程度进行评估,从而指导治疗方案的选择,对于治疗的效果也有一定判断。在MG外科治疗方面,其分型系统在手术指征的判断、手术时机的选择及术后危象预测等有指导意义。传统分型根据临床症状的分布范围,疾病的严重程度及发病速度分类,有改良Osserman分型及美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)分型等。上述分型在临床上标准较为统一,易于操作和判断,不需要实验室检测,适合各级医院医师使用,易于推广。但其只考虑受累肌群、病程进展等因素,而没有参考疾病的血清抗体种类、遗传因素及可能的治疗靶点等,对于治疗的选择性意义不大。因此,依据发病年龄、自身抗体、临床特征、胸腺情况等提出了基于免疫病理学特点的多维度MG现代临床分型,可依据不同抗体类型预测疾病的严重程度,协助选择精准合理的治疗方案[4]。MG不仅与乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody,AchR-Ab)有关,同时与肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(muscle-specific kinase autoantibody,MuSK-Ab)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(low density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody,LRP4-Ab)以及抗横纹肌抗体(如Titin、RyR)等相关。AchR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab是已经确定的具有敏感性和特异性的标志物,具有诊断价值。这些抗体参与MG分组,不同抗体分组的MG在临床表现、治疗方案选择及预后有相当大的差异[5-6]。另外,根据MG患者发病年龄,以50岁为界,分为早发型和晚发型。近年来,河南省人民医院张清勇教授和郑州大学第二附属医院黄壮士教授分别提出了自己的MG外科临床分型[7-8],以期更好地指导MG外科治疗,但仍需要前瞻的大样本临床对照研究来验证与完善。

2 MG的手术治疗

2.1术前准备 MG患者在手术前做好充分的术前准备,可以大大增加手术的安全系数。术前应对全身各系统进行详细检查,综合判断病情和手术效果,同时积极治疗呼吸道感染,调整抗胆碱酯酶及糖皮质激素药物的用量可缩短术后波动期,使病情提前达到稳定,减少并发症,降低病死率。

2.1.1 术前检查 (1)术前常规检查:血、尿、便常规,肝肾功能,电解质等。(2)免疫学相关检查:包括MG相关致病性AchR-Ab和MuSK-Ab,以及MG疾病严重程度相关LRP4-Ab、RyR-Ab和Titin-Ab,其中AchR-Ab是目前临床最常用和便于开展的检测指标。(3)神经电生理检查:包括低频重复电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)和单纤维肌电图(single fiber electromyography,SFEMG)。服用胆碱酯酶抑制剂的患者RNS检查需停药12 h后进行,但需充分考虑病情。SFEMG并非常规检测手段,但敏感性高,不受胆碱酯酶抑制剂影响,主要用于眼肌型MG,或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。(4)影像学检查:MG患者术前应完善影像学检查,最好是增强CT或MRI,评估是否合并胸腺瘤、胸腺增生等胸腺异常情况,明确胸腺瘤与邻近血管、器官的关系。(5)药理试验:包括甲基硫酸新斯的明试验、腾喜龙试验。(6)甲状腺功能及心肺功能的测定。

2.1.2 术前治疗性药物剂量调整 (1)溴吡斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂,是所有类型MG的一线用药。溴吡斯的明剂量应个体化以能维持日常生活的药物剂量为最佳。一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60 mg(儿童根据具体年龄使用)口服,3~4次/d,全天最大剂量不超过480 mg,术前建议继续原剂量方案[9]。(2)常规胆碱酯酶抑制剂单药效果欠佳或者肌无力危象时,可联合口服糖皮质激素或者激素冲击治疗,术前最好调整糖皮质激素至最低有效剂量,或者完全停药[10-11]。(3)静脉注射丙种球蛋白及血浆置换。MG病情急性进展或者症状严重的患者,术前可考虑丙种球蛋白冲击治疗或者血浆置换降低患者血浆AchR-Ab浓度,改善症状[12]。

2.1.3 术前常规呼吸道准备 (1)进行呼吸肌训练;(2)给予解痉、化痰等药物治疗;(3)指导患者练习有效咳嗽、深呼吸以及平卧位咳嗽、咳痰。有延迟拔管风险患者,应术前留置胃管,以便术后气管插管时给药[13]。

2.2手术方法种类 胸腺扩大切除术包括经颈部、胸骨、剑突下及胸部入路,而手术方法分为传统全胸骨或者部分胸骨正中劈开、开胸、胸腔镜及机器人手术等。MGFA对MG手术方法概括为4大类,共7种,便于临床推广应用和开展研究。颈部切口胸腺扩大切除术存在前纵隔两侧、心膈角的显露欠佳,清扫胸腺周围脂肪组织不足等缺点,易残留纵隔内胸腺组织,手术效果不佳,故目前此种手术方式已基本被放弃使用。现临床主要采用全胸骨或部分胸骨正中劈开的开放手术和剑突下或胸部入路的微创手术。微创手术与开放手术相比,具有疼痛减轻、手术切口瘢痕小、术后恢复快、下床活动早及住院时间缩短等优点[14]。

2.2.1 经胸骨劈开胸腺扩大切除术 经胸骨正中劈开的胸腺扩大范围切除术,完整地切除胸腺,清除前纵隔所有脂肪组织,清除胸腺和脂肪组织85%~95%。该类术式手术野显露好、操作方便,但创伤大、切口长,破坏了胸廓及胸骨的完整性,术后恢复时间长,且可能损伤喉返神经或膈神经,目前仅在MG合并侵袭性胸腺瘤,预计需要血管重建手术时作为首选方案[15]。

2.2.2 经胸腔镜(机器人)胸腺扩大切除术 胸腔镜下胸腺扩大切除术已开展20余年,目前尚没有明确适应证。有学者认为胸腺瘤Masaoka分期是选择微创还是开放手术的参考标准。但随着手术医师腔镜经验积累、技术成熟以及机器人技术的迅猛发展,原来认为需要开放手术的侵袭性胸腺瘤也可逐步列入微创手术的范围。胸腔镜和机器人等微创手术能做到在胸腺扩大切除术的基础上,保持胸廓完整性、减少手术创伤。目前微创胸腺扩大切除术已成为治疗MG的常规术式,但学习曲线较长,需要主刀医师有一定腔镜手术经验,特别是对于术中出血的处理。以分离肿瘤误损伤无名静脉导致出血最为常见,需要主刀医师保持冷静,压迫或者电凝止血效果不佳时,立即中转开胸缝合止血,因此微创胸腺扩大切除手术最好常规准备电锯或胸骨劈开刀应急。微创胸腺扩大切除术需要掌握严格的手术指征,除应符合MG手术治疗原则以外,还有以下情况需要考虑:(1)对于MG合并胸腺肿瘤患者,尽量选择术前影像学检查提示为非侵袭性胸腺瘤;而对于侵袭性胸腺瘤,要在肿瘤大小与血管压迫程度之间找到平衡点,做好应急中转开胸或者胸骨劈开的准备[16]。(2)既往有肺结核、胸膜炎或者胸腔手术史,术前影像学检查提示胸膜增厚、粘连、过度肥胖、胸廓畸形的患者,经胸腔入路时需慎重选择。(3)合并严重心肺功能障碍,不能耐受单肺通气麻醉者,优先选择剑突下入路。微创胸腺扩大切除术手术入路选择多样,包含经单侧胸腔入路、双侧胸腔入路、颈胸双入路、剑突下入路等,不同手术入路各有优缺点和相对适应证,临床医师需要根据患者肺部疾病史、心肺功能、胸腺及肿瘤部位和术者习惯等综合情况慎重选择入路。常见入路选择及优缺点:(1)经右侧胸腔入路:右侧胸腔与左侧相比空间较大,可避开主动脉弓和心包的阻挡,视野更清晰。显露右侧膈神经、上腔静脉后,能够顺着上腔静脉走行分离出左无名静脉,确保了手术安全性。若MG合并胸腺瘤,且肿瘤主体偏向右侧,首选该入路。缺点是左侧膈神经暴露不佳,对左侧心膈角脂肪组织和左侧纵隔淋巴结清扫困难。(2)经左侧胸腔入路:若MG合并胸腺瘤且肿瘤位置偏向左侧者或者右侧胸腔有致密粘连,首选该入路。可根据左侧胸廓内静脉走行辨别左无名静脉位置,利于清扫左侧心膈角及主动脉窗脂肪组织。缺点是清扫右侧心膈角脂肪、左无名静脉与上腔静脉交汇处脂肪组织相对困难。(3)经双侧胸腔入路:可弥补单侧胸腔入路时对侧脂肪清扫困难的不足。对于明显肥胖、前纵隔脂肪大量堆积特别是双侧心膈角脂肪组织丰富者,能更好地保证双侧纵隔脂肪清扫彻底。缺点是双侧胸腔切口较多,中途需换体位,手术时间稍长。(4)经颈胸双入路:在原有单侧胸腔入路基础上,再联合颈部切口清扫甲状腺下极周围脂肪和淋巴结,理论上达到了纵隔脂肪组织的最大清扫范围。但目前缺少临床前瞻性对照研究证明更彻底切除胸腺脂肪组织能明显提高MG症状缓解率。缺点是手术时间长,往往需要两组外科医师同时进行,且颈部切口影响美观。(5)经剑突下入路:此入路能够清晰识别双侧膈神经与双侧胸腺上极,避免了经胸入路可能造成的肋间神经损伤,疼痛感最小,并且在遇到紧急情况时不需要改变体位和重新消毒铺单,快速中转为胸骨正中劈开。原则上适合所有MG患者,特别是既往有胸部疾病或者手术史,存在胸膜腔粘连,需要彻底清扫双侧纵隔脂肪者。有文献报道,经剑突下入路三孔法胸腔镜胸腺扩大切除术对于部分胸腺瘤组织侵犯心包、肺组织及左无名静脉的MasaokaⅢ期胸腺瘤同样可以完整切除肿瘤,彻底清扫脂肪组织,达到最大化切除效果[17]。缺点:胸廓长径过长患者,常规器械无法到达胸腺上极。操作过程中器械可能压迫心脏,易对心脏功能耐受能力较差者产生较大影响。目前新兴的机器人辅助手术是微创技术发展的一大亮点,与胸腔镜手术相比,放大的视觉系统能让外科医师在患者体内看到3D高清图像,内置震颤过滤器能减轻人手的抖动造成的影响,机械手腕弯曲和旋转的角度大于人手,保证了术中操作高度灵活性。特别是在胸骨后区狭窄的解剖空间,机器人技术更具优势。但机器人手术仍存在不足:缺乏触觉压力反馈,只能由视觉替代触觉;其特殊手术器械和耗材费用昂贵[18]。

2.3术后管理 术后肌无力危象(myasthenic crisis after thymectomy,MCAT)是一种危及生命的情况,发病机制尚不明确,诱发MCAT的危险因素较多。其特征是MG症状的急性加重,伴有严重的肌肉无力,手术后需要再次气管插管或延迟拔管。因此,对高危患者的鉴别尤其重要,高危患者术后应入住重症监护病房(intensive care unit,ICU)和延迟拔管时间。推迟拔管时间根据症状情况而定,一般在2周以内[19]。及时积极加强MG内科治疗,寻找加重病情的诱因,若存在感染应该合理、准确应用敏感抗生素治疗,维持内环境稳态,加强营养支持,做好心理疏导等。病情改善逐渐调整胆碱酯酶药物剂量,必要时辅助激素冲击、丙种球蛋白或者血浆置换,维持呼吸、循环稳定,争取早日脱机并减少并发症,避免反复插管加重损伤[20]。

2.4术后随访及疗效评估 多学科诊疗(multi-disciplinary team,MDT)是确保MG患者获得最佳临床管理和实现完全切除的基础。因此,MG患者胸腺扩大切除术后应在MDT团队的指导下进行后续治疗及随访,特别是有严重全身症状的MG患者和Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤患者。MG术后效果评价和随访推荐使用MGFA的MG量化评分表(quantified myasthenia gravis,QMG)。该标准对于MG治疗后状况分类及并发症记录标准,定义详细,可操作性强,使用规范统一的疗效评价标准,有助于提高病历质量,便于开展研究,提高MG的诊治水平[21]。对于MG患者术后的药物调整,应在有经验的神经内科或胸外科医师指导下进行,避免患者随意改变药物剂量或停药。

3 胸腺扩大切除术治疗MG的争议

3.1不同亚组手术指征的选择争议 如何确定哪些MG患者适合胸腺扩大切除手术仍然是治疗的一大难题。某些MG亚型的手术指征仍存在争议,缺乏多中心随机对照临床研究支撑。目前达成共识的明确手术指征包括成人MG合并胸腺瘤、胸腺增生或者AchR-Ab阳性的患者,青少年全身型MG伴AchR-Ab阳性患者。对于MuSK-Ab、LRP4-Ab、Titin-Ab、RyRb-Ab阳性或所有抗体阴性的非胸腺瘤MG患者,尚未确定胸腺扩大切除是否一定能改善患者肌无力症状,不推荐一线手术治疗。只有在药物控制不佳或不耐受时,与患者充分沟通手术利弊后方可考虑手术[22]。关于MG手术疗效的随机对照研究较少,有关荟萃分析也因病例数量有限而可信度不足。MG随机对照研究纳入研究患者均为AchR-Ab阳性,没有研究其他抗体亚组手术获益情况。这些内科治疗效果欠佳的MuSK-Ab、LRP4-Ab、Titin-Ab、RyRb-Ab阳性或所有抗体阴性的非胸腺瘤MG亚组患者,接受手术治疗后症状缓解程度、缓解率如何及药物调整情况尚未见报道,这些患者是否从手术中获益并不明确。对于单纯眼肌型和胸腺萎缩型MG的手术指征及疗效,目前亦存在不少争议。因此,如果精准区分对胸腺扩大切除术是否有效的亚组,将会使手术更好地服务于受益人群。

3.2手术方式的选择争议 经胸骨入路的开放式胸腺扩大切除手术是MG外科治疗的标准术式。在MGTX研究中,收集的手术患者均采取此类术式。这种开放式胸腺扩大切除手术入路单一,均为胸骨正中劈开切口,因此手术切除范围易统一标准且相对彻底。然而,目前微创手术应用更为广泛,理论上认为对于胸腺及周围脂肪的清扫,微创手术也能达到与开放手术一样的效果,但仍缺乏两种术式前瞻性随机对照研究的结果。微创手术涉及多种入路,文献报道各种入路均安全有效,但不可否认由于解剖学原因会导致切除范围存在差异,这些差异是否会影响患者术后的完全缓解率、中位缓解时间也缺乏大样本研究。以上问题都有待进一步证实。

3.3新型免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗与手术的选择争议 从随访结果分析,大部分MG手术后患者症状能够在一定程度上缓解,但治愈的很少,这是因为MG本身属于一种全身性自身免疫性疾病。胸腺扩大切除术即使范围再彻底,也只是消除了局部因素,要想治愈MG还要在免疫系统本身寻找突破口。在原来糖皮质激素及常规免疫抑制剂治疗基础上,目前临床上已开始了MG治疗的靶向生物治疗,包括靶向补体的依库珠单抗以及靶向B细胞的利妥昔单抗[23]。此外,一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究,如靶向B细胞激活因子的贝利尤单抗(belimumab)[24]。在一些难治性MG患者中,靶向生物制剂取得了满意效果。但这些靶向药物能否作为MG治疗的一线药物尚无明确定论。因此,非胸腺瘤MG是否一定需要手术治疗有待将来进一步考证。

3.4肌无力危象药物治疗无法缓解与考虑手术的争议 MGFA指南推荐非胸腺瘤MG患者应在病情稳定状态下进行手术治疗,但部分MG患者术前出现肌无力危象,经各种内科治疗均无好转,此时行胸腺扩大切除手术是否可以缓解病情尚无定论。董汉宣等[25]报道伴胸腺瘤的MG患者在危象期手术获得成功。Onuki等[26]报道了1例伴发胸腺瘤的MG患者肌无力危象期间手术后获益,并提到术前糖皮质激素治疗减少肿瘤大小和术前机械通气以避免呼吸衰竭发生。蒋耀光等[27]认为部分危象期患者经内科治疗危象缓解不佳时也可行危象期手术。这些研究均表明危象期外科治疗不是绝对手术禁忌。尽管没有大样本病例的报道,但是否可以对于术前已确诊为B2~B3型胸腺瘤、病程进展快的患者,术前出现肌无力危象时先进行糖皮质激素、静注丙种球蛋白及血浆置换等治疗,若治疗后评估患者无明显缓解,得到患者及家属充分理解后考虑在危象期行手术治疗。

3.5术后评估疗效指标的选择争议 是否能通过实验室指标的测定来预测MG患者术后缓解程度,目前仍处于探索阶段。患者的年龄、术前病程、疾病的严重程度、免疫抑制剂(包括糖皮质激素)的用量、手术时机、手术方式等都会影响治疗效果。临床广泛认为AchR-Ab在MG的发生、发展过程中起重要作用。研究发现70%~90%的全身型MG患者和30%~70%的眼肌型MG患者血清中可以检测到AchR-Ab。但有文献报道血清AchR-Ab浓度与MG症状的严重程度并无明显相关性,这有待进一步研究证实[28]。AchR-Ab浓度在胸腺扩大切除术后呈现波动,早期胸腺内B细胞被彻底切除,AchR-Ab浓度明显下降,约1周后周围血B细胞合成AchR-Ab代偿增加,血AchR-Ab浓度有上升趋势;后期T淋巴细胞参与自身免疫,血AchR-Ab浓度逐渐下降。最终稳定的AchR-Ab浓度可能与MG患者术后疗效存在关联。胸腺与T细胞成熟和分化同样相关。研究显示,在MG患者中存在T淋巴细胞亚群的比例失衡,包括调节性T细胞数量的减少和功能的缺失,辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th-17)的比例增高[29]。在MG患者中,胸腺扩大切除术后循环中调节性T细胞变化可评估患者的免疫状态。因此,检测T淋巴细胞亚群也可能找到与MG患者术后疗效相关性。micro RNAs(miRNAs)是一种短链内源性非编码RNA分子,介导转录后基因沉默,在多种自身免疫性疾病中失调。研究发现,MG患者在胸腺扩大切除术后发现特定miRNAs谱改变,例如miR-150-5p明显降低。它可能作为预测MG患者术后效果的潜在生物学指标[30]。

4 结语

总之,胸腺扩大切除术是治疗MG最重要的方法之一。在保证围手术期安全的前提下,有条件的单位尽可能开展微创入路手术,彻底切除胸腺组织(肿瘤)和周围脂肪组织。当然,目前在手术获益人群的筛选、手术时机和手术方式的选择及术后评估指标的选择等方面仍存在争议,需要未来大样本病例积累、随访观察及相关研究。

猜你喜欢

胸骨胸腺腺瘤
双侧双头胸骨肌变异1例
板型胸骨固定系统与爪型胸骨固定系统在心脏手术中胸骨固定中应用效果比较
儿童巨大胸腺增生误诊畸胎瘤1例
后肾腺瘤影像及病理对照分析
胸腺鳞癌一例并文献复习
双侧胸骨肌与胸锁乳突肌相连变异一例
胸腔镜胸腺切除术后不留置引流管的安全性分析
姜兆俊治疗甲状腺腺瘤经验
胸腺瘤放射治疗研究进展
甲状腺显示胸腺样分化的癌1例报道及文献回顾