局部血流动力学对颈动脉粥样硬化的影响及其在临床中应用的研究进展

安思龙，赵建农，刘朝晖

（海南医学院，海南医学院附属海南医院，海南 海口 570311）

缺血性脑疾病是目前我国医疗卫生体系面临的重大医疗课题，颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）引起颈动脉管腔内狭窄，而CAS 斑块破裂、脱落，导致远端脑动脉栓塞从而引发缺血性脑血管事件，CAS 也因此成为缺血性脑血管疾病发生的主要因素之一［1］。所以，明确颈动脉脉粥样硬化疾病的成因、发展及颈动脉粥样斑块的破裂的主要影响因素，对缺血性的脑血管疾病防治工作的进行具有重要意义。

动脉粥样硬化斑块是主要发生在中大动脉内膜下层的一种由过量脂质沉积的慢性炎症性病变。动脉粥样斑块形成有机械力学，炎症和理化因素这3 种主要机制。且有诸多的临床因素与其密切相关如：高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等［2］。这提示动脉粥样硬化是一种影响整个机体的系统性疾病。但是大量的解剖与临床案例发现，动脉粥样硬化斑块在动脉中出现的病灶位置不是随机的，而是大多发生于大中动脉的弯曲和分叉处等这些血液流动比较复杂的特定区域［3］。如研究发现，颈动脉粥样硬化斑块大约90%好发于由颈总动脉发出的颈内、外动脉分叉处［4］。由此人们便提出假设，动脉粥样硬化的这种病灶位置选择性与局部流体力学的特性密切相关。已有相关研究表明，血流动力学因素在动脉粥样硬化斑块的发生、发展中占有重要的作用［5］。因此，对颈动脉粥样斑块的局部血流动力学特点的分析、评价，明确它们之间的相互影响，可以为预防和治疗颈动脉粥样硬化斑块的发生和进展提供理论依据。

1 局部血流动力学

1.1 局部血流动力学概述

血流动力学最初是以血液在血管内流动，两者之间产生相互作用，对其在身体中的影响进行探讨。后来以动脉粥样硬化局部血流动力学的研究始于上世纪六十年代，由Texon 首次提出，他认为血管弯曲处存在低压区域，对动脉内膜造成拉扯，这会导致动脉粥样硬化的形成［6］。后来的研究证明，颈动脉粥样硬化斑块发生在一些特定部位，而这些部位存在着壁面剪切力（wall shear stress，WSS）异常的特征。Fry 在1968 年提出高壁面剪切力假说，认为血流产生成的高壁面剪切力损伤血管壁内膜，从而引起血小板的聚集，导致动脉粥样硬化的发生，并且认为引起血管壁内膜损伤的壁面剪切力应该达到40 Pa/cm²，然而后来研究者测得的人生理条件下的动脉WSS 数值均在10 Pa/cm²以下，因此该假说并未得到研究者的支持。随后1969 年英国的Caro 教授等［7］发现动脉血管内壁切应力较低的区域内有脂质条纹和初期斑块产生，并于1978年提出低壁面剪切力假说，认为动脉内膜表面低壁面剪切力会引起血小板和脂质的沉积。后来的大多数研究与该假说相符，随后研究者在颈动脉斑块的局部血流动力学研究中，多围绕WSS 展开，除此之外在研究过程中又有新的力学因素在疾病发展的不同阶段被发现，本文将在下文进行叙述。

1.2 颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学相关参数

颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学研究涉及过多的相关参数，笔者根据相关文献及血流动力学流固耦合的研究方法，将这些参数主要总结并划分为两类：血流相关力学参数及血管几何相关参数。下面笔者将会对这两类主要参数进行阐述。

1.2.1 颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学血流相关力学参数 目前的研究普遍认为，WSS 是一个具有重要意义的血流相关力学参数，对动脉粥样硬化斑块的发生和发展等多方面起到重要作用。WSS 是血流与管壁内皮细胞层产生直接作用的摩擦应力，与血流的方向一致，并于血管的长轴平行。许多对局部血流动力学的研究还引入了另一个重要的参数——震荡剪切指数（oscillatory shear index，OSI），OSI 的计算公式如下：

OSI 被用来反映单个心动周期内WSS 的方向变化程度，该值的范围一般在0～0.5，OSI 值越接近于0，则代表血管内的血流更趋于稳定，反之，则代表血流处于高度震荡的状态。

时间平均壁面剪切力（time-averaged WSS，TAWSS）指一段时间内壁面剪切力的积分均值，在对粥样硬化斑块的研究中则是对一个心动周期内的各个时间点的壁面剪切力进行进行积分运算得到TAWSS。其计算公式为：

通过对TAWSS 的运算可以分析单个心动周期内的平均壁面剪切力在血管壁上的分布特征。

在获得WSS 和OSI 数值的基础上，一些研究进而提出了相对滞留时间（relative residence time，RRT）。其计算公式为：

RRT 描述了血液中一个单位的粒子在一个心动周期内与内皮细胞接触或接近的停留时间，该参数可用于研究低密度脂蛋白的分布在动脉粥样硬化发生中的作用。

WSS 在血管内的作用表达还具有多向性的特征，由于在量化该特性时可以选取不同的参考方向，所以近几年有两个用于阐述该特性的参数被提出。Peiffer 等［8］基于TAWSS 方向提出了横向WSS，即指垂直于平均流动方向WSS 分量的时间平均值。另外一个是由Morbiducci 等［9］提出的轴向WSS，阐述了在一个心动周期内平行于血流方向的WSS 分量的时间平均值。这两个方向的表达参数在血流方向保持一致时能够产生相同效果，但是在血流出现分离、湍流、震荡等复杂的情况下，会表现出不同的值［10］。Gallo 等［10］研究后发现，在有颈动脉斑块形成的血管中，不仅存在高横向WSS 区域，还存在低WSS 和高OSI 区域，且这些区域并不重合，这意味着这些阐述WSS 多向性的参数可以表达出血管内不同的血流紊乱状态，但该参数对于颈动脉粥样硬化的影响还有待进一步研究。

1.2.2 颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学血管几何相关参数 颈动脉粥样斑块形成的位置特异性使人们发现血管的几何形态会影响血管内局部血流状态的改变，所以研究者在研究局部血流动力学血流相关力学参数的同时，对血管几何相关参数的研究也具有重要意义，而这就要求人们要掌握血管几何形态方面的细节。最近十几年，影像学技术的发展使得人们可以将血管几何特征进行量化，随后研究者们也发现这些几何相关参数与血流相关参数存在着一定的相关性。Lee 等［11］测量并且定义了一些血管几何相关参数如：平面度、分叉弯曲度和颈内动脉以及颈外动脉面积总和占颈总动脉面积的比值，并且将颈动脉内的紊流量化为暴露在低于客观定义阈值的低振荡剪切的血管内皮表面面积，研究显示，血管内低且震荡的WSS 紊流区域面积与面积比和分叉弯曲度之间存在显著关系。Domanin 等［12］提出了颈动脉窦与颈总动脉的面积比和半径比、颈总动脉分叉的三维和平面曲折度这4个血管几何参数，前两个参数用于表示颈动脉窦术前术后的相对扩大程度，研究发现，颈动脉窦的扩大程度与血管内低WSS 区域的面积相关。Azar等［13］通过利用数值模拟的方法回顾性分析了50 条狭窄程度在67.4%到99.1%的病变颈动脉，提出了斑块近端和远端的管腔凹度、弯曲度、平均面积斜率等多项血管几何相关参数，并将这些参数分别建立了与TAWSS、OSI 和RRT 等血流相关力学参数的相关性，研究发现，TAWSS 随狭窄程度、平均面积斜率增大而升高。从以上几项研究中可以看到，通过血流动力学分析，病变颈动脉的血流相关力学参数可以与血管几何相关参数建立相关性及预测模型，从而对临床手术决策进行指导。

2 局部血流动力学对颈动脉粥样硬化斑块的影响

2.1 局部血流动力学对颈动脉粥样硬化斑块产生的影响

在颈总动脉分叉处存在颈动脉窦这一处膨大的椭圆形血管结构，该区域独特血管几何形态使血流在此处形成流动分离以及湍流，从而导致低WSS及震荡WSS 在此形成［14］，而以往的研究发现低WSS 及高OSI 是颈动脉粥样硬化形成的一个重要因素［15］。在分子层面上，低WSS 可以使内皮细胞内血管黏附分子A（junctional adhesion molecules-A，JAM-A）、细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule -1，VCAM-1）和血小板衍生生长因子-A（platelet derived growth factor-A，PDGF-A）等促颈动脉粥样硬化基因上调［16］，同时，使血管保护因子如一氧化氮等的表达受到抑制［17］，单核细胞便由此在动脉硬化早期通过黏附分子迁入内膜吞噬脂质，同时也增强血小板、白细胞等在内皮表面的黏附，加剧机体对脂质沉积的免疫反应。另一方面，血管内皮细胞的形态和排列对低WSS 及高OSI 存在高敏感性，在血液流速较快，WSS 呈较高且均一的区域，血管内皮细胞为梭形并排列紧密，而在低WSS及高OSI 分布的区域，内皮细胞为圆形结构，细胞间的缝隙增大，血管通透性增加，低密度脂蛋白等物质便于渗入动脉管壁，造成脂质沉积形成粥样硬化斑块［18］，由此可知，内皮细胞能够随着WSS 数值与方向的的变化而做出相应调整。在大体模型研究方面，Millon 等［19］对3 头家猪进行长达8 个月的高脂饲料喂养，并在家猪左颈内动脉行内膜破坏性手术诱导产生颈动脉粥样硬化斑块，随后分别在术后4、6、8 个月对家猪颈动脉斑块进行MRA 扫描以及做病理组织切片，通过数值模拟建立颈内动脉模型并进行血流动力学分析，发现在颈内动脉WSS 较低的区域，存在较强的炎症反应与内膜增厚现象。Wang 等［20］建造了颈动脉正常和存在斑块的体外模型，并将后者人为祛除斑块，通过对比发现，祛除斑块的颈动脉模型中分叉处存在高OSI 和高RRT 区域，并推断高OSI 及高RRT 促进动脉粥样硬化斑块的形成。

2.2 局部血流动力学对颈动脉粥样硬化斑块进展的影响

低WSS 和高OSI 诱发CAS 斑块形成，而斑块在管腔内突出改变血管内的几何构造，形成新的局面，从而引起血管内局部血流动力学的进一步改变。在斑块的生长范围上，WSS 在斑块顶部所至管壁的狭窄处增高，但在血流下游的远心端形成低WSS 和高OSI 区域，血管内皮处于低WSS 和高OSI 区域下，刺激新生斑块形成［21］。同时，新生斑块下游又形成同样的区域，这种影响逐渐导致串联型斑块在管腔内的产生。Wang 等［22］对1 例单侧颈动脉串联斑块形成的病例，利用流固耦合的方法结合数值模拟，对串联斑块的周围进行了局部血流动力学分析，发现了斑块下游及两个斑块中间低WSS 和高OSI 区域的存在，并推测两个串联的斑块会随之向该区域进展并逐渐形成一个较大的斑块。

2.3 局部血流动力学对颈动脉粥样硬化斑块破裂的影响

目前，仅仅针对于斑块狭窄程度的测量已不能单纯用来评估斑块的易损性和危险性，斑块的局部血流动力学特性、成分和形态也在其中相互作用、相互影响着斑块的易损性。在组织病理学上，易损斑块的特征表现为大量的炎性细胞浸润，斑块内出血、斑块内新生血管、较薄的纤维帽（厚度＜65 μm）以及较大脂质/坏死核心（大于斑块总体积的40%）。随着斑块的进展，血流动力学特点发生改变，管腔狭窄处的血流速度和WSS 不断升高。Lee等［23］利用CTA 结合CFD 对66 个已破裂斑块进行了局部动力学分析，发现已破裂斑块的上游WSS 明显高于对照组，还有多项研究表明，斑块破裂处的WSS 值异常升高［24］，而该处多位于斑块肩部。此外，一般认为斑块内出血会增加斑块的破裂的风险，在含有内出血斑块的局部血流动力学研究中，Dai 等［25］基于MRI 影像图像和CFD，对斑块狭窄程度与斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH）的相关性进行了研究，发现当狭窄程度小于70% 时，WSS 与IPH 体积呈正相关，IPH 组的WSS 的平均值高于非IPH 组。而另外从分子生物学的角度讲，高WSS 可能是通过诱发内皮细胞的分子机制来使斑块内易损成分形成，如狭窄区域WSS 高于正常范围，将会抑制血管平滑肌细胞蛋白合成，使血小板源性生长因子减少，促使细胞凋亡，最终增加斑块易损性［26］。

从局部血流动力学上讲，斑块破裂的本质就是斑块所受应力达到了其结构本身的应力极限，血流对斑块产生的应力超过了斑块纤维帽所能承载的应力，纤维帽即发生断裂，斑块破裂。因此，在斑块的破裂局部血流动力学因素中，除了WSS 之外，斑块结构应力（plaque structural stress，PSS）也在其中发挥着重要作用，当PSS 高于纤维帽承受极限时，即可发生斑块破裂。PSS 是血压导致血管管壁发生舒缩时，管壁及斑块内部产生的周向应力，在一定程度上，反映了斑块受到应力时所能发生最大的弹性及形变能力，除血压外，PSS 的大小还受斑块内结构和成分影响。Gao 等［27］根据3 个病人的MRI图像，重建出了处于破裂前状态的斑块模型，并对模型通过流固耦合应力分析发现，斑块破裂处的PSS 大大高于别处。且在这些斑块模型中均发现了应力集中现象，并且随着纤维帽变厚，局部应力集中区从斑块中心向转到肩部。这与以往研究发现斑块破裂处多位于于斑块肩部相符。另外，斑块微钙化（microcalcification，μCalcs）会对斑块PSS 产生影响，LI 等［28］对3 例颈动脉硬化患者的动脉斑块进行应力分布观察发现，局限在斑块薄纤维帽的钙沉积的斑块比无钙沉积的斑块PSS 增加47.5%。进一步来说，表面的“点状”μCalcs 会导致斑块破裂的风险增加［29，30］，而μCalcs 是通过应力集中的方式来影响斑块破裂的发生，Maldonado 等［31］对92 例产生斑块的动脉通过高分辨率微型计算机断层扫描发现其内的脂质核心存在大量μCalcs，但这些μCalcs 不会增加斑块破裂的风险。此外，在9 例斑块的纤维帽中也观察到了μCalcs，进行应力分析后发现：μCalcs 位于纤维帽时会造成应力集中的发生从而使纤维帽PSS 明显增大，且当μCalcs 间隔较为紧密时，PSS 会成5 倍增长，这大大增加了斑块破裂的风险。

3 颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学研究在临床治疗上的应用

对于中重度颈动脉粥样硬化斑块的临床治疗，除了药物治疗外，颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）和支架植入术（carotid artery stenting，CAS）已经在临床上广泛地开展，且取得较好的疗效。CEA 和CAS 术后颈动脉血管的几何形态发生改变，血流动力学情况也会随之改变，目前CAS和CEA 的有效性主要是通过影像学检查中管腔变化的测量或随访评估中脑血管事件的减少来判断的，为了更好地了解血运重建后再狭窄的机制，研究和监测干预后局部血流动力学的改变也是至关重要。Dai 等［32］通过磁共振血管造影（MRA）和CFD 研究CEA 术后局部血流动力学特征。研究表明，与CEA 前相比，CEA 后斑块狭窄处血流速度、WS、WSSmean、WSSG 分WSSmax别下降了87.24%±13.38%、86.86%±14.97%、57.32%±56.71% 和69.74%±37.03%，而WSSmin基本不变。CEA 后ICA/ CCA 流速比显著升高。研究还发现，CEA 后血流条件正向重构，以接近正常动脉的条件。Domanin 等［12］研究探讨了血流动力学障碍和术后颈动脉几何特征对CEA 后长期颈动脉再狭窄的预测潜力，并认为颈动脉修复应避免颈动脉球部直径的增宽，这与通过血流障碍产生的再狭窄有关。除此之外，在有关CAS 术后颈动脉局部血流动力学的研究中，Chiu 等［33］利用计算流体动力学（Computational fluid dynamics，CFD）研究发现支架植入到血管内会改变其内部OSI 及WSS 的分布，影响动脉粥样硬化斑块的发生和发展。Chiastra 等［34］利用光学相干造影（optical coherence tomography，OCT）将病人的冠状动脉分叉处建成模型，随后进行了CFD 分析，量化植入不同种类的支架带来的不同局部血流动力学影响，进而为预防支架植入术后再狭窄的发生提供理论依据。García 等［35］构建出了一条理想化的血管分叉段有限元模型，分别对支架在血管内不同放置位置造成的血流动力学参数的改变进行数值模拟，并利用粒子成像测速技术对结果进行实验验证。Fan 等［36］基于MRI 图像构建了两种斑块（脂质斑块和钙化斑块）的患者特异性颈动脉模型，从应力分布的角度对3 种不同长度的支架植入方案进行了数值比较，由此发现较短的支架更容易引起支架远端的血流动力学变化，而这种变化不利于患者CAS 术后的预后。因此，以上研究表明，通过对CEA 和CAS 等患者颈动脉术后局部血流动力学的研究，可以对患者术前手术方式的选择提供依据，指导术中手术操作细节，并且对于术后再狭窄等相关并发症的发生进行预测和规避。

4 颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学研究存在的局限性和展望

综上所述，局部血流动力学因素在颈动脉硬化斑块发生、进展及破裂中均起到了重要作用。目前国内外关于颈动脉粥样硬化斑块局部血流动力学的这一医工交叉类研究仍处于基础阶段，多是在基于影像学图像的基础上采用计算机数值模拟或建造体外模型的形式而进行的血流动力学分析，该类研究所创造的理想模型将带有弹性性能的血管视作刚性管道，将含有细胞和各种生物分子的血液视为较为简单的牛顿流体，未能与在体颈动脉真实情况相一致。其次，因为影像学技术成像分辨率的限制，在对颈动脉斑块及局部颈动脉几何结构、形态、表面特征的提取上仍需要进一步完善和细致。此外，由于数值模拟分析和体外模型建立技术耗时耗费，具有一定的技术要求，不足以在日常临床中普及和常态化，多数研究的样本选取量较少。虽然目前的力学参数研究结果仍然具备规律性分布，但以上不足之处可能会造成与真实情况存在一定的偏差。

今后，对于颈动脉粥样硬化斑块的局部血流动力学，需要进一步提升影像学技术细节分辨率以及构造出能够综合考虑流固耦合、血管管壁弹性、血液非牛顿特性和心动周期的模型，研究者可以将颈动脉斑块的局部力学参数与斑块内成分、结构定量的进行相关性预测、对照分析，建立多参数个体化模型，为病情评估、斑块破裂预测提供更全面的因素，也为预先处理易损斑块、术中个体化精细化操作提供可靠的依据。

所有作者声明不存在利益冲突关系。

［本文编辑］宋睿璞 雷 燕 朱金月