血清NGAL、mAlb、β2-MG及L-FABP联合诊断2型糖尿病并发早期肾损伤的临床价值

张克永

（曹县人民医院检验科，山东 菏泽 274400）

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes,T2DM）是一种以慢性高血糖为主要临床特征的内分泌代谢性疾病，随病情进展相关并发症会逐渐增多。其中肾损伤是T2DM 的常见并发症，发病率在20% 以上，多因高血糖损伤肾小球血管而诱发[1]。由于T2DM 并发早期肾损伤发病较为隐匿，且初期无特异性症状，故易出现漏诊。随着病情进一步发展，肾脏可受到不可逆转的损伤，严重者可发展成为尿毒症或肾功能衰竭，对生命安全造成严重威胁。由此可见，加强T2DM 并发早期肾损伤的诊断十分重要。血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、尿微量白蛋白（mAlb）、β2微球蛋白（β2-MG）及肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）均是反映肾功能状况的常用标志物。它们在机体内的含量、达峰时间不同，诊断早期肾功能损伤的灵敏度、特异度也有差异[2-4]。本研究旨在探讨血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 联合检测对T2DM 并发早期肾损伤的诊断灵敏度、特异度，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 取2022 年1 月 至2023 年1 月 本 院 收 治 的T2DM 患者60 例，纳入标准：（1）符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[5]中的相关诊断标准；（2）临床资料完整。排除标准：（1）其他类型糖尿病患者；（2）非T2DM 引起的早期肾损伤；（3）血糖、血压波动大者；（4）入组前2 周内服用过免疫抑制剂等影响肾功能的药物者；（5）合并其他代谢性疾病、严重心脑血管疾病者；（6）合并严重精神疾病者。根据临床症状、24 h 尿微量白蛋白等实验室检查结果明确患者是否并发早期肾损伤，然后将其分为单纯T2DM 组（n=42）和早期肾损伤组（n=18）。单纯T2DM 组：男28 例，女14 例；年龄35 ～69 岁，平均（49.05±4.07）岁。早期肾损伤组：男12 例，女6 例；年龄33 ～71 岁，平均（50.20±4.18）岁。另选取50 名健康志愿者为对照组，其中男32 例，女18例；年龄30 ～63 岁，平均（49.83±3.93）岁。三组的一般资料相比，P＞0.05，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意参与研究。

1.2 方法

1.2.1 血清NGAL、β2-MG 及L-FABP 检测 采集所有受试者的空腹静脉血5 mL，血样采用湖南湘仪公司提供的CTK120C 型自动脱盖离心机离心10 min（离心半径10 cm，离心转速3000 r/min），分离出血清；采用颗粒增强免疫比浊法检测NGAL 水平，采用免疫透射比浊法检测β2-MG 水平，采用酶联免疫吸附法检测L-FABP 水平，配套试剂盒由武汉赛培生物提供，操作均按照说明书进行。

1.2.2 尿mAlb 检测 嘱咐所有受试者检测前1 d保持空腹12 h，于次日凌晨采集尿液标本，采用IMMAGE800 型 特 定 蛋 白 分 析 仪（美 国Beckman Coulter 公司提供）进行mAlb 检测，检测方法为免疫比浊法。

1.3 统计学方法

选用SPSS 26.0 统计学软件分析数据，计数资料以百分率（%）表示，采用χ²检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验或F 检验；血清NGAL、mAlb、β2-MG及L-FABP 联合检测对T2DM 并发早期肾损伤的诊断灵敏度、特异度采用受试者工作特征（ROC）曲线进行分析；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP水平的比较

早期肾损伤组患者的血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平均高于单纯T2DM 组和对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各组血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平的比较（± s）

表1 各组血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平的比较（± s）

注：# 与对照组比较，P ＜0.05 ；* 与单纯T2DM 组比较，P ＜0.05。

组别 例数 NGAL（ng/mL）mAlb（mg/L）β2-MG（mg/L）L-FABP（ng/mL）对照组 50 47.86±8.88 8.35±3.00 1.60±0.35 16.75±3.30单纯T2DM 组 42 66.25±13.31# 12.65±3.96# 3.05±1.45# 23.73±5.33#早期肾损伤组 18 74.36±15.30#* 15.45±4.50#* 4.32±1.65#* 30.22±6.49#*F 值 44.814 30.692 43.172 59.919 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 联合检测对T2DM 并发早期肾损伤的诊断效能

血 清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 联 合检测诊断T2DM 并发早期肾损伤的AUC 为0.968（0.937 ～0.999），诊 断 灵 敏 度、特 异 度 分 别 为94.4%、90.1%，均高于血清NGAL、mAlb、β2-MG及L-FABP 单独检测，见表2、图1。

图1 血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 联合检测诊断T2DM 并发早期肾损伤的ROC 曲线

表2 血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 联合检测对T2DM 并发早期肾损伤的诊断效能

3 讨论

肾损伤是T2DM 常见并发症之一，以微血管病变为主。此病的发病是一个复杂的病理过程。临床研究表明，长期糖代谢异常可导致肾小球处于高滤过、高灌流状态，使肾小球毛细血管负荷加重，进而可引起肾小球损伤[6-7]。有研究认为，葡萄糖对组织的毒性作用在T2DM 并发早期肾损伤的病理生理过程中发挥着重要作用。葡萄糖在高浓度状态下可激活蛋白酶C、糖化蛋白的终产物，导致系膜增生和损伤等病理变化[8]。然而T2DM 并发早期肾损伤初期无特异性症状，当出现明显且持续的微量白蛋白尿时，肾脏已受到不可逆转的损伤，最终可发展为终末期肾病。因此，积极探索预测T2DM 并发早期肾损伤的高灵敏度、高特异度指标，对延缓病情进展，改善患者预后具有积极意义。

NGAL 是一种主要由近端肾小管表达的脂质运载蛋白，在急性肾损伤患者血清、尿液中均表达上调，已被证实是肾脏结构损伤、全身炎症及氧化应激的标志物，但其具体作用机制尚未完全阐明[9]。朱庆华等[10]的研究表明，糖尿病肾损伤患者血清中NGAL的水平会升高，且随病程进展呈明显上升趋势，进一步经ROC 曲线分析显示，将77.1 ng/mL 作为血清NGAL 临界值诊断T2DM 患者早期肾损伤的灵敏度、特异度分别为63.8%、91.0%。Meta 分析显示，尿液中NGAL 对儿童潜在的急性肾损伤具有一定的预测价值[11]。mAlb 属于小分子蛋白质，在正常生理状态下，由于肾小球滤过膜对蛋白质具有电荷屏障和体积屏障的作用，其在尿液中的含量往往微不可察；当血糖持续升高时，肾小球毛细血管壁滤过压和通透性增加，改变了肾小球滤过膜，导致mAlb 滤过量增加，甚至可形成蛋白尿。曾瑜等[12]的研究表明，mAlb 检测对妊娠糖尿病早期肾功能损伤的预测灵敏度、特异度分别为75.0%、75.5%。由此可见，持续性mAlb 升高是临床预测糖尿病引起肾小球损伤的有效指标，需引起临床医生的高度关注。

血清β2-MG 是反映肾小球滤过功能的灵敏指标，主要由淋巴细胞、血小板产生，由于其分子量较小，故可从肾小球滤过膜自由滤过，并在近端肾小管完全吸收。研究表明，当肾小球滤过功能受损时，血β2-MG 水平会持续升高，此指标可用于诊断肾小管间质损伤[13]。L-FABP 主要表达于近端肾小管和肝脏，可参与机体脂肪酸代谢、细胞抗氧化等病理生理过程。在心脏手术后，患者肾小球滤过功能受损，L-FABP水平会显著升高，提示血清L-FABP 对心脏手术后潜在的急性肾损伤有一定的预测价值[14]。最近的研究结果显示，2 型糖尿病肾病患者的L-FABP 水平会呈进行性升高，且与肾功能损伤程度显著相关[15]。由于上述指标在机体内的含量、达峰时间不同，且单一指标检测容易受到血压、检查条件等因素的影响，导致结果的准确性有差异，故需进行联合检测，以提高临床诊断效能。本研究结果显示，早期肾损伤组患者的血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平均高于单纯T2DM 组和对照组（P＜0.05），这与相关文献报道[16]基本一致。说明血清NGAL、mAlb、β2-MG 及LFABP 水平与T2DM 并发早期肾损伤密切相关。ROC曲线分析显示，血清NGAL、mAlb、β2-MG 及LFABP 联合检测诊断T2DM 并发早期肾损伤的AUC 为0.968（0.937 ～0.999），诊断灵敏度、特异度分别为94.4%、90.1%。说明对T2DM 患者来说，在临床未出现大量蛋白尿之前，联合检测血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平可客观、准确地反映其肾功能损伤情况。

综上所述，T2DM 并发早期肾损伤患者的血清NGAL、mAlb、β2-MG 及L-FABP 水平均显著升高，进行相关联合检测可提高T2DM 并发早期肾损伤的诊断效能，减少误诊。