头孢哌酮/舒巴坦对革兰阴性多重耐药菌的抗菌活性分析

杨霞霞 李伟霞

【摘要】目的：对从不同部位分离出的革兰阴性多重耐药菌对头孢哌酮/舒巴坦的抗菌活性进行分析，为更准确的临床用药提供依据。方法：回顾分析本院2018年1月—2022年12月临床标本培养分离出的革兰阴性多重耐药菌，总结出头孢哌酮/舒巴坦相关的耐药特点。结果：2018年1月—2022年12月共检出临床常见革兰阴性多重耐药菌8730株，对头孢哌酮/舒巴坦具体的耐药率如下：比例最低的是产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌，只有5.5%（228/4132）；比例最高的是碳青霉烯类耐药大肠埃希菌，达到了100%（161/161）；产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌16.7%（309/1854）；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌96.6%（312/323）；碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌72.6%（1408/1939）；多重耐药铜绿假单胞菌82.6 %（265/321）。结论：在临床中常见的革兰阴性多重耐药菌，对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率有较大的差异。临床需加强耐药菌监管，慎重选择抗生素治疗。

【关键词】头孢哌酮/舒巴坦；革兰阴性菌；多重耐药；抗菌活性

Antimicrobial activity of cefoperazone against gram-negative multi-drug resistant bacteria

YANG Xiaxia， LI Weixia

Affiliated Hospital of Jining Medical College of Shandong Province， Jining， Shandong 272029， China

【Abstract】Objective：To analyze the antimicrobial activity of gram-negative multi-drug resistant bacteria isolated from different sites against cefoperazone sulbactam， so as to provide a basis for more accurate clinical drug use. Methods： The gram-negative multi-drug resistant bacteria isolated from clinical specimens in our hospital from January 2018 to December 2022 were analyzed retrospectively， and the drug resistance characteristics of cefoperazone/sulbactam were summarized. Results： From January 2018 to December 2022，8730 strains of gram-negative multi-drug resistant bacteria were detected， the specific rates of resistance to cefoperazone were as follows： the lowest was esbls-producing Escherichia coli （5.5%） and the highest was Carbapenem resistant Escherichia coli （5.5%） ， klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum β-lactam lactamases， carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， carbapenem-resistant acinetobacter Bowman， carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， carbapenem-resistant acinetobacter 82.6% （265/321） were multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa. Conclusions： The resistance rate of gram-negative multi-drug resistant bacteria to cefoperazone sulbactam is somewhat different. It is necessary to strengthen the supervision of drug-resistant bacteria and choose antibiotics carefully

【Key Words】Cefoperazone sulbactam； Gram-negative bacteria； Multidrug resistance； Antimicrobial activity

在引发医院感染的病原菌中，革兰阴性杆菌占比较高，是主要病原菌之一，近年来由于广谱抗生素以及免疫抑制剂的大量使用，临床标本中的革兰阴性多重耐药菌逐渐增多，使临床可供选择的抗生素种类随之减少，这给我们带来了巨大的挑战，但应用抗生素治疗细菌感染又必不可少。头孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam，CSL）商品名舒普深，是第三代复合制剂（头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂），其中头孢哌酮具有广谱抗菌活性和易渗透细菌细胞膜的特点，舒巴坦是一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，二者联合应用则可增强头孢哌酮对病原菌的体外抗菌活性，对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性，在临床治疗中发挥着重要的作 用[1-2]。由于美国临床和实验室标准化协会（CLSI）没有头孢哌酮/舒巴坦药物的体外药敏试验折点，导致其耐药性的系统监测数据较少。本研究分析我院近5年头孢哌酮/舒巴坦对臨床常见革兰阴性多重耐药菌的抗菌活性，以期为临床应用此类抗生素治疗革兰阴性多重耐药菌提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取济宁医学院附属医院2018年1月—2022年12月各种类型临床标本培养分离出的常见革兰阴性多重耐药菌共8730株，包括肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae， KPN）、大肠埃希菌（Escherichia coli， ECO）、鲍曼不动杆菌 （Acinetobacter baumannii、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa， PAE、ABA）4种革兰阴性杆菌，其多重耐药菌为6种，分别为：产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌ESBL-ECO4132株、碳青霉烯类耐药（CRE）大肠埃希菌CRECO161株、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌ESBL-KPN1854株、323株碳青霉烯类耐药（CRE）肺炎克雷伯菌、1939株碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌CRAB、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR）MDR-PAE321株。将从同一患者中相同标本类型中重复分离出的相同菌株剔除，只统计首次分离出的菌株。

1.2 仪器与试剂

采用中国蓝平皿、哥伦比亚血琼脂平皿、Mueller-Hinton（M-H）药敏培养基（济南百博生物技术股份有限公司生产），基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（型号：VITEK MS，法国生物梅里埃公司生产），细菌鉴定药敏仪（型号：VITEK 2 Compact，法国生物梅里埃公司生产），质控菌株包括大肠埃希菌 ATCC25922和铜绿假单胞菌ATCC27853。

1.3 菌种鉴定及药敏试验

按《全国临床检验操作规程》第四版标准执行病原菌的分离鉴定，以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱为主，并应用细菌鉴定仪VITEK 2 Compact作为补充。细菌药物敏感试验应用VITEK 2 Compact鉴定药敏仪，根据CLSI每年新标准定义的折点来判断抗菌药物的耐药性，采用KirbyBauer纸片扩散法來测试头孢哌酮/舒巴坦耐药性，药敏纸片为英国Oxoid公司提供，结果判断按头孢哌酮标准。

2 结果

2.1 革兰阴性多重耐药菌检出率

2018年1月—2022年12月从各类临床标本中培养分离出的ECO、KPN、ABA和PAE4种革兰阴性杆菌共 27447株，其对应的6种多重耐药菌共8730株，这4种革兰阴性杆菌中多重耐药菌的总检出率为31.8%。其中ECO中ESBL-ECO和CRECO的检出率分别为42.73%（4132/9669）和1.67%（161/9669），KPN中ESBL-KPN和CRKP检出率分别为23.93%（1854/7747）和4.17%（323/7747），

ABA中CRAB的检出率为55.77%（1939/3477），PAE的MDR-PAE检出率为4.88%（321/6584）。

2.2 6种革兰阴性多重耐药菌的构成比

5年检出的8730株革兰阴性多重耐药菌中，共检出ESBL-ECO4132株，占47.33%， CRECO161株，占1.84%，ESBL-KPN1854株，占21.24%，CRKP323株，占3.7%，CRAB1939株，占22.21%，MDR-PAE321株，占3.68%。每一年检出的这6种革兰阴性多重耐药菌中，每种多重耐药菌的构成比详见图1。

2.3 6种革兰阴性多重耐药菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药分析

8730株革兰阴性多重耐药菌对头孢哌酮/舒巴坦的总体耐药率分别为ESBL-ECO5.5%（228/4132）、ESBL-KPN16.7%（309/1854）、CRECO 100%（161/161）、CRKP96.6%（312/323）、CRAB72.6%（1408/1939）、MDR-PAE82.6 %（265/321），2018-2022年每种多重耐药菌的耐药趋势见图2。

3 讨论

在临床的细菌感染中，革兰阴性杆菌是最为主要的致病菌之一，近十几年来，革兰阴性杆菌多重耐药菌也逐渐增多[3-5]，有效且安全的抗生素成为临床治疗多重耐药菌的迫切需求。头孢哌酮/舒巴坦是目前临床医生经常用的一种广谱抗菌联合制剂，其中第三代头孢菌素类抗生素-头孢哌酮，对阳性球菌包括B组溶血性链球菌、金葡菌、肺炎球菌等，还有大肠杆菌、克雷伯杆菌属、 肠杆菌属及志贺菌属等革兰阴性菌都具有良好的抗菌活性，但对因细菌代谢产生的β-内酰胺酶的治疗稳定性就有点差了，容易被破坏从而影响抗菌活性。舒巴坦是一种不可逆性β-内酰胺酶抑制剂，可以阻断细菌中β-内酰胺酶的活性，因此与头孢哌酮联合使用后，可使头孢哌酮的抗菌活性得以保存，增强抗菌作用。有研究报道称头孢哌酮/舒巴坦在治疗感染时表现出良好的有效性和安全性[6-8]。头孢哌酮/舒巴坦在脑脊液、胆汁、腹水等组织中浓度较高，尤其适用于这些部位感染菌的治疗[9]。本药对于多重耐药菌引起的感染包括呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、中枢神经系统感染和腹腔感染等都获得了较好的治疗效果。所以头孢哌酮/舒巴坦对革兰阴性多重耐药菌抗菌活性直接关系着多重耐药菌的用药选择。

本研究中我院ECO、KPN、ABA和PAE4种革兰阴性杆菌中多重耐药菌的总检出率为31.8%。其中ABA中55.77%是CRAB，检出率最高，临床医生应高度重视，其次是ECO中的ESBL-ECO（42.73%）和KPN中ESBL-KPN（23.93%），CRECO（1.67%）和CRKP（4.17%）的检出率虽然比较低，但由于CRE可用的敏感药物非常少，也应该引起临床的密切关注。

从2018—2022年对头孢哌酮/舒巴坦耐药趋势分析，ESBL-ECO和ESBL-KPN维持较低水平耐药，耐药率没有明显上升趋势；MDR-PAE和CRAB呈高水平耐药且总体有上升趋势；CRECO和CRKP始终呈极高水平耐药。由此可见，多重耐药菌的监测及其临床相应患者的管理都应作为医院感染工作的重点，防止耐药率进一步上升，临床医生应密切关注多重耐药菌的耐药率变化，慎重选择抗生素治疗。

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