中医治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的进展

甄玉花 凌 静 杜雪莲

（深圳市中医院妇科，广东 深圳 518033）

妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种妊娠期特有的肝脏疾病，主要发生在妊娠晚期，其临床特点表现为轻到重度的瘙痒和肝功能异常，妊娠女性中发病率为0.1%～2%［1，2］。发病原因可能与孕妇自身代谢功能紊乱、环境因素、遗传因素有关，ICP 与不良孕产结局有关，如胎儿早产、窒息、胎粪滞留所致羊膜囊污染、胎儿宫内死亡等。ICP 患者的血清胆汁酸水平升高，研究［3］表明，胆汁酸≥100 μmol/L 会增加死胎风险。目前，治疗ICP 多采用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥、地塞米松等缓解症状，但对生化指标及妊娠结局方面的改善有待提高。中医药治疗ICP有其独特的优势，与西药结合运用治疗ICP，可提高治疗有效率，缩短显效时间，且不良反应少，具体内容报道如下。

1 病因病机

中医学中并无妊娠期肝内胆汁淤积症的病名，可归属于“妊娠身痒”“妊娠黄疸”“子黄”“胎毒”“风瘙痒”范畴。“黄疸”一名，最早记载于《黄帝内经》，《素问·平人气象论》云：“溺黄赤，安卧者，黄疸”，又云：“目黄者曰黄疸”，描述了黄疸的症状。《伤寒杂病论》将黄疸分为黄疸、谷疸、酒疸、女劳疸、黑疸，茵陈蒿汤为治疗阳黄的经典代表方剂，后世医家治疗黄疸多据此方化裁应用。《陈素庵妇科补解》胎前杂证门卷之三指出：“孕妇患此必致腹胀胎腐”，则与妊娠期肝内胆汁淤积症类似。唐容川云：“一个瘀字，便见黄皆发于血分也……脾为太阴湿土，主统血，热陷血分，脾湿遏郁，乃发为黄……故必血分湿热乃发黄也”，阐述了湿热发黄的病机，是由湿热之邪郁阻气机，同时邪热瘀于血分时才会发黄。

关于妊娠期肝内胆汁淤积症的病因病机，可以从“黄疸”和“妊娠身痒”2 个方面论述。黄疸者，多因肝失疏泄，肝气不舒，木郁克土，脾失健运，水湿运化不利，郁而化热，胎毒邪热和水湿交蒸，湿热壅盛，熏蒸肝胆，则发为黄疸。妊娠身痒，则分虚、实之不同。虚者，分为血虚、营卫不和。血虚多因孕妇素体阴血虚，妊娠期血下注胞宫养胎，阴血愈虚，肌肤失濡，血虚化燥生风，风胜则身痒，故见皮肤瘙痒；孕妇素体肝肾不足，据“肾—天癸—冲任—胞宫”生殖轴及“冲为血海、任主胞胎”理论，孕后冲任充盛以养胎，冲任失调，营卫不和，肌肤失养则身痒。实者，见于风热证、湿热证，孕妇素体阳盛，内有蕴热，孕后阴血下聚养胎，风热之邪趁虚内侵，与血热相合，化燥生风则见身痒；或因脾胃升降失常，湿热交蒸于肝胆，肝胆经脉瘀阻不畅，胆汁外溢于肌肤而见瘙痒。

张良英教授认为，本病归属“胎毒”范畴，是因血虚、风热、湿瘀杂合致病，虚中夹实，涉及肝、胆、脾、肾、三焦的危重证候，病机关键是“血瘀风燥”和“湿热瘀阻”［4］。

2 治疗原则

基于ICP 的病因病机，治疗原则以清热利湿退黄、行气活血化瘀为主，临床上根据证型的不同，辨证论治。当代医家治疗ICP的论述如下。

国医大师夏桂成认为，本病为心肝（胆）郁火湿热所致，治疗原则采用清肝解郁与利湿止痒相结合，运用丹栀逍遥散合茵陈蒿汤加减（炒柴胡、当归、白芍、茯苓、炒栀子、炒牡丹皮、泽泻、钩藤、地肤子等），在此基础上，根据偏于火热、湿热的不同，适当分别加用清热药、燥湿药。郁则不通，易留瘀滞，活血药当慎用，可选用赤芍、丹参、虎杖等较温和的活血药物。此外，夏老强调：“诸痛痒疮，皆属于心”，注重清心、宁心，加莲子心、黄连、钩藤、龙齿清心泻火除烦［5］。

张良英教授认为，本病的治疗应注重孕妇生理状况，以扶正祛邪、安胎护母、重视肝脾肾为原则，内治与外治相结合。内服方药以清热利湿祛瘀、养血益精固胎为法，自拟生地四物汤加减；外洗方药以清热祛风止痒为法加减，取得满意疗效［4］。

2.1 茵陈蒿汤茵陈蒿汤作为治疗黄疸的经方，具有疏肝理气、利胆退黄的功效，在治疗妊娠期肝内胆汁淤积症方面应用颇为普遍。方中茵陈蒿善清肝胆湿热、利胆退黄为君，栀子清热退黄、通利三焦，大黄泻热逐瘀，有医者认为茵陈蒿汤中用大黄，就是取其清解气分之邪热，兼破散血中瘀结之良能，非用其泻下。符慧慧［6］、曹书密［7］采用茵陈蒿汤联合西药治疗ICP，对照组采用西药（熊去氧胆酸、地塞米松）治疗，治疗后，与对照组相比，观察组瘙痒评分明显降低，新生儿围产结局较好，产后出血发生率降低，总胆汁酸（TBA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白细胞介素-17（IL-17）水平降低，转化生长因子-β（TGF-β）升高。茵陈蒿汤可通过调节免疫系统，改善ICP 结局。现代药理学研究表明，茵陈蒿可降低奥狄氏括约肌的紧张度，从而增加胆汁流量，缓解胆汁淤积［8］；还可通过促进胆盐转运系统的恢复，进而提升胆排泄和转运的能力，产生利胆作用［9］；茵陈蒿中的香豆素、栀子中的栀子苷和大黄中的大黄酸协同作用，抑制脂质过氧化，保护肝脏细胞［10］。

2.2 茵陈蒿汤化裁方在茵陈蒿汤基础上，加减运用比较普遍，偏于瘀血者，加入牡丹皮、丹参活血化瘀；烦闷不适、肝郁明显者，加入柴胡、郁金疏肝解郁；胁肋部疼痛不适者，加入白芍、甘草缓急止痛，当归、牡丹皮活血止痛；瘙痒明显者，加入白鲜皮、地肤子、徐长卿疏风止痒；脾肾不足者，加入白术、续断、黄芪益气健脾补肾。

海长娥［11］采用金茵化瘀方（茵陈蒿、栀子、大黄、黄芩、黄柏、柴胡、金钱草、当归、牡丹皮、丹参、甘草）联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP，金茵化瘀方以疏肝理气、清热解毒退黄为主法，对照组仅采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，观察组总有效率达91.5%，显著优于对照组的76.6%，观察组在降低瘙痒评分、提高经阴道分娩率、降低产后并发症方面均优于对照组，也可降低TBA、ALT、AST、直接胆红素（DBIL）等水平，且不良反应少。

韩宁［12］采用茵陈柴胡汤（茵陈、柴胡、枳壳、黄芩、郁金、夏枯草、白术）联合地塞米松治疗ICP，总有效率为96%，还可降低肝酶。方中茵陈、栀子清热利湿退黄，大黄泻热通便，柴胡、枳壳疏肝行气，黄芩清热燥湿、安胎，郁金、夏枯草疏肝行气，白术健脾安胎。方凤梅等［13］采用利胆汤（茵陈、栀子、赤小豆、白术、白芍、当归、丹参、炙甘草）结合熊去氧胆酸治疗ICP，总有效率为92.5%，降低瘙痒评分和肝酶指标，降低剖宫产率、早产率。

龚新铭等［14］采用清瘀利胆汤（茵陈、栀子、黄芩、白术、黄芪、金钱草、白鲜皮、甘草）联合西药治疗ICP，总有效率达91.53%，降低肝酶指标、改善母婴结局。马西文［15］采用清瘀利胆汤联合西医常规治疗ICP，与单纯西医常规治疗相比，联合用药可改善肝酶指标、降低瘙痒评分、改善妊娠母婴结局。方中除了常用的茵陈、金钱草、栀子、黄柏、垂盆草等清热利湿、退黄药物外，加入黄芪、白术、川续断益气健脾、补肾，生地黄清热凉血，牡丹皮化瘀止痛，白鲜皮疏风止痒。张丽明等［16］采用胆瘀方（茵陈、大黄、黄芩、地肤子、柴胡）联合西药治疗ICP，有效率达96.83%，高于对照组的84.13%，降低血清促甲状腺激素（TSH）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，还可降低不良妊娠发生率。

周晓丽［17］采用保肝解毒汤（茵陈、生大黄、白术、杜仲、枸杞子、蒲公英、鱼腥草、马鞭草、徐长卿、白鲜皮）联合西药治疗ICP，对照组仅采用西药治疗，经治疗，观察组总有效率达97.78%，优于对照组的73.33%，且可改善皮肤瘙痒、妊娠结局，降低TNF-α。保肝解毒汤方中白术、杜仲、枸杞子补肾健脾安胎，茵陈清热利胆解毒，生大黄清热泻火通便，蒲公英、鱼腥草、马鞭草清热解毒，徐长卿、白鲜皮祛风止痒，共奏清热解毒、祛风止痒、利胆退黄的功效。

2.3 茵陈五苓散化裁方茵陈五苓散出自《金匮要略》，该方由绵茵陈和五苓散组成，具有清热祛湿、利水退黄的功效。舒晓芬［18］采用钱茵利胆汤联合熊去氧胆酸片治疗ICP，总有效率为95.8%，降低肝酶（TBA、DBIL、ALT 等）水平。该方并非茵陈五苓散原方应用，而是加入一些清热燥湿、利水渗湿、疏风止痒的中药。方中茵陈、金钱草清热除湿、利胆退黄，黄芩、栀子清热燥湿、安胎，车前草利尿通淋，茯苓、泽泻利水渗湿，蝉蜕疏风止痒，丹参化瘀，诸药联合具有清热利湿、利胆退黄的功效。

研究显示，茯苓中的茯苓酸、茯苓聚糖等成分能促进肝损伤修复，具有护肝功能［19］；蝉蜕中含有蛋白质和甲壳质等化学成分，具有止痒作用［20］；黄芩能促进胆红素代谢，金钱草能促进胆汁分泌［8］。

2.4 自拟方关于ICP 的临床研究，部分文献采用的中药方剂为自拟方剂。不同医者运用的方剂不同，考虑可能由于不同地区气候因素、环境因素、饮食偏嗜好等不同，ICP 的证型也有区别，因此加减的药物有所侧重。张振琪等［21］采用茵陈丹芍汤联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片治疗ICP，对照组仅采用西药治疗，经治疗，观察组总有效率为89.86%，对照组总有效率为75.00%，观察组可降低瘙痒评分，降低胆汁酸（BA）及肝酶水平，通过降低外周血干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）水平，降低辅助T 细胞（Th1/Th2）水平，调节免疫系统。茵陈丹芍汤中茵陈清湿利胆、丹参活血化瘀为君药，黄芩清热燥湿安胎、栀子清热退黄为臣药，车前草清热利尿、白芍缓急止痛、鸡内金健胃消食、柴胡疏肝解郁为佐药，甘草调和诸药，全方共奏疏肝利胆、清热燥湿之功效。丹参可改善肝脏及胎盘微循环，促进胆汁代谢，利于胎儿生长［22］。

周秀梅等［23］采用茵柴利湿汤（茵陈蒿、黄芩、茯苓、土茯苓、柴胡、车前子、甘草）联合西药治疗ICP，与西医组相比，联合用药可降低瘙痒评分及BA 水平，降低剖宫产、早产、新生儿高胆红素血症等不良妊娠结局。

在治疗妊娠身痒方面，曹璐璐等［24］采用当归饮子加减（土茯苓、生地黄、白鲜皮、地肤子、熟地黄、当归、白芍、茵陈等）治疗妊娠身痒患者，总有效率达95%。

2.5 中成药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，中成药因其简易、方便等特点，更易于被患者接受。临床最常用的中成药是茵栀黄口服液、茵栀黄颗粒、丹参注射液等，疗效确切。

陈进军［25］、徐丽燕［26］、王新艳等［27］采用茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸和（或）丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗ICP，能改善瘙痒症状，且早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率降低。梁桂梅［28］、郁银霞等［29］、吴敏等［30］、余丽金等［31］采用茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸治疗ICP，可降低皮肤瘙痒评分、改善妊娠结局、降低肝酶（TBA、ALT 等）水平，不良反应少。茵栀黄口服液为中成药制剂，其中茵陈清热利湿解毒，栀子清热退黄，黄芩、金银花清热燥湿解毒。

茵栀黄颗粒可降低ICP 患者瘙痒评分、降低肝酶水平，改善妊娠结局［32］；还可改善ICP 患者糖脂代谢水平，通过提高胎盘中胆盐载体（MRP）的水平，加速胎盘胆汁代谢，缓解病情［33］。

复方丹参注射液在治疗ICP 方面，与单纯应用多烯磷脂酰胆碱相比，可缩短瘙痒和黄疸消失时间，降低肝酶（TBA、AST、ALT、IFN-γ）水平，升高血管内皮生长因子（VEGF）水平，降低不良妊娠结局发生率，改善母婴结局［34］。丹参具有活血祛瘀、安神宁心的功效，可扩张冠状动脉，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，临床上广泛用于冠心病、糖尿病、肝脏病等的治疗，效果显著。在治疗慢性肝脏疾病方面，可降低转氨酶、胆红素水平，促进肝细胞再生、炎症消退和坏死组织吸收。据上述研究报道，在ICP 治疗方面，丹参可增加胎盘血流量，改善因胎盘缺血而引起的胎儿缺氧，改善胎儿宫内窒息。

3 小结

中医药治疗ICP 的研究文献较多，但仍然存在一些问题。（1）标准化问题：由于ICP 证型不统一，虽然有体质研究分析ICP 主要有湿热证、痰湿证、瘀血证，但尚未做小样本调查，该结果并未得到普遍认同。证型不统一导致用药的较大差别，为中医药治疗ICP 标准化应用带来困扰。（2）治疗手段多样化问题：虽然也有中成药和外洗方的报道，但大部分治疗ICP 的中医手段都采用中药内服，固然妊娠期存在针刺方面的限制，但是，仍然可有灸法、穴位点按等方面的探索。（3）基础研究较少：中药治疗ICP 已有较多的临床证据，但缺乏基础实验、动物实验、机制研究的探索，若能更深入研究中药治疗ICP 的作用机制，则可为中医药的推广提供更多强有力的证据。因此，中医药治疗ICP 的研究，仍需要广大医务工作者勠力同心、深入探索。