经颈静脉肝内门体分流术预后模型的研究现状

李 慧, 夏志波, 肖年军, 褚建国, 宁守斌, 韩者艺

空军特色医学中心消化内科, 北京 100142

近年来, 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)被广泛用于治疗门静脉高压并发症,如治疗顽固性腹水、降低食管胃底曲张静脉破裂出血风险、预防曲张静脉再出血等[1]。TIPS后患者死亡风险高,既往文献报告,TIPS术后住院期间病死率为2.3%～16.3%,3个月病死率为7.9%～27.0%[2-6]。对TIPS术后患者进行精准预后评估是临床工作中的一项重大挑战。准确识别预后不良的高危患者是决定是否进行TIPS植入的重要判断因素,同时也可使高危患者在TIPS术后得到更密切的监测。自TIPS应用于临床以来,已先后开发出多种预后评估模型,根据模型纳入要素的不同,主要可以分为3类:单纯基于肝病相关临床指标的模型,基于肝病相关临床指标和年龄因素的模型,以及基于肝病相关临床指标和肝病状况的模型。本文就当前有关TIPS预后模型作一综述。

1 CTP评分

1964年Child和Turcotte提出了Child-Turcotte分级用于预测肝硬化患者行门腔静脉分流术后不良预后事件的发生风险[7]。该分级包含腹水、肝性脑病、营养状况、总胆红素和白蛋白5个评估项目,可以较好的评价肝硬化患者的肝功能储备及预测不良预后事件。1973年Pugh等改进了Child-Turcotte分级,提出了Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分,新增了凝血酶原时间并去除对营养状况的评判。CTP评分具体评分方法如下:(1)总胆红素(<2 mg/dL:1分,2～3 mg/dL:2分,>3 mg/dL:3分);(2)白蛋白(>3.5 g/dL:1分,3.5～2.8 g/dL:2分,<2.8 g/dL:3分);(3)凝血酶原时间(<4 s:1分,4～6 s:2分,>6 s:3分);(4)腹水(无腹水:1分,少-中量腹水:2分,大量腹水:3分);(5)肝性脑病(无:1分,轻-中度:2分,重度:3分)。上述5项总分合计为CTP评分,并根据评分分为3级: A级(5～6分)、B级(7～9分)和C级(10～15分)[7-8]。1997年美国器官分配联合网络(UNOS)规定肝移植前需常规进行CTP评分。

尽管CTP评分出现以后又开发出了多种预测肝硬化死亡风险的模型,CTP评分迄今为止仍是临床实践和研究中使用最多的评估工具,被广泛用于评估肝功能不全的严重程度,亦被应用于评估TIPS治疗肝硬化患者的预后。Banares等[9]对TIPS治疗静脉曲张出血的肝硬化患者进行预后评价,发现CTP分级为C级肝硬化患者30 d生存率明显低于A级和B级;C级肝硬化伴顽固性腹水患者行TIPS后近期生存率也较低。有研究表明,CTP评分>11时,TIPS术后中位生存时间<90 d;而TIPS治疗CTP分级C级合并低血钠症肝硬化患者的30 d病死率高达80%[10-11]。

CTP评分具有一定的的局限性,首先,评分包含的腹水和肝性脑病评估是基于主观判断,尚无客观指标能够准确衡量其严重程度。此外,腹水和肝性脑病程度易受利尿剂、白蛋白输注和乳果糖治疗的影响。其次,胆红素、白蛋白和凝血酶原时间的纳入是基于经验性选择,且用于评分的截断值未经有效验证。第三,对于同一CTP分级的患者,病情差别可能很大,CTP评分对患者区分度不理想[12-13]。

2 MELD评分

为了寻找比CTP评分更能准确评估TIPS不良预后发生风险的方法,2000年Malinchoc等[14]基于统计学模型确定了能较好判断接受TIPS治疗肝硬化患者3个月生存的4项指标,包括血清肌酐、胆红素、国际标准化比值(INR)和肝硬化病因。由以上4个指标组成的死亡风险预测公式为:R=0.957×ln血清肌酐(mg/dL)+0.378×ln胆红素(mg/dL)+1.12×ln (INR)+0.643×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,其他原因为1)。2001年Kamath等[15]对该模型作了一些修改,将公式的各系数均乘以10,即R=3.78×ln胆红素(mg/dL)+11.2×ln(INR)+9.57×ln血清肌酐(mg/dL)+6.43×病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,其他原因为1),结果取整数,随后选取4组肝硬化患者资料进行验证,发现该公式能较好地预测各组患者的3个月死亡风险,并将此公式命名为终末期肝病模型(MELD)。该模型逐渐推广到肝移植和晚期肝病患者预后的判断,并于2002年起由UNOS采纳为成人肝移植的新标准。

研究发现MELD评分>18分时,患者行TIPS后3个月生存率<60%[11,14]。2015年一项荟萃分析[16]中,研究者比较了MELD和CTP评分对TIPS术后患者生存预测的准确性。结果表明MELD评分在预测TIPS后3个月生存率方面优于CTP评分,但在1个月、6个月、12个月的预测能力二者无显著性差异。到目前为止,仍没有足够的证据证实MELD评分比CTP评分更好地评估TIPS的预后,尤其是长期预后。

3 MELD-Na评分

肝硬化患者常因血流动力学改变而出现稀释性低钠血症,多与神经功能障碍、难治性腹水及肝肾综合征有关。因此,低钠血症可能是早期死亡风险的有效预测因素。2006年Biggins等[17]在MELD模型的基础上建立包含钠离子的新模型:MELD-Na=MELD+1.59× (135-Na+)。

Guy等[18]对148例行择期TIPS的患者进行研究发现,MELD-Na预测死亡及肝移植的效能优于MELD评分。Ahmed等[19]对69例行TIPS的终末期肝病患者研究分析, 发现在6个预测指标 (白蛋白、胆红素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na) 中只有MELD-Na评分与术后30 d、90 d死亡风险显著相关,MELD-Na评分每升高1分, 死亡风险增加1.15倍 (95%CI:1.02～1.30) 。

MELD-Na评分已被提议作为MELD评分的替代方案。需要注意的是,多数研究表明,仅在MELD评分较低的患者中MELD-Na才能够显著改善预测效能[20-21]。

MELD-Na评分的局限性在于肝硬化患者治疗过程中血清钠离子水平易波动,传统利尿剂及静脉输注低渗液体会导致血钠水平降低[22],而V2受体拮抗剂(托伐普坦)的使用则有可能导致血钠水平升高,因此如何准确评估肝硬化患者血清钠离子水平是MELD-Na评分面临的重要问题。

4 白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin, ALBI)评分

2015年Johnson等[23]利用国际主要肝癌中心的临床试验数据,建立了一种评估肝细胞癌患者肝功能及不良预后风险的新型模型,即ALBI评分。该评分仅基于血清白蛋白和总胆红素水平,操作简单,消除了对临床变量(如腹水、肝性脑病)的主观判断。计算公式为:ALBI=log10[胆红素(μmol/L)]×0.66+白蛋白(g/L)×(-0.085)。ALBI评分可分为3个不同等级:1级(≤-2.60),2级(>-2.60～≤-1.39)和3级(>-1.39)。研究[23]发现,当同样为CTP A级的肝癌患者被重新分类为ALBI 1级和2级时,两组患者平均生存时间相差可达10个月。

之后有研究者将ALBI评分用于评估肝硬化失代偿期患者的肝功能和预测TIPS术后死亡风险。Ronald等[24]比较了ALBI评分和MELD评分预测197例肝硬化患者TIPS后的死亡风险的差异,结果发现ALBI评分和分级与TIPS术后死亡风险显著相关,但其对TIPS术后30 d生存和总体生存的预测效能低于MELD评分。

5 血小板-白蛋白-胆红素(PALBI)评分

2015年Roayaie等[25]在ALBI评分的基础上,将血小板计数作为门静脉高压指标加入新的评分中,提出血小板-白蛋白-胆红素(PALBI)评分,计算公式为PALBI=2.02 × log10[胆红素(μmol/L)]-0.37×log10[胆红素(μmol/L)]2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10[血小板(1000/μL)]+1.01×log10[血小板(1000/μL)]2。PALBI亦可分为3级,≤-2.53分为1级,>-2.53 分且≤-2.09 分为2级,>-2.09分为3级。

PALBI评分和ALBI评分一样,最初用于预测肝癌患者不良预后。近年来多项研究表明PALBI评分对肝硬化患者的不良预后具有预测能力。Oikonomou等[26]研究表明PALBI和ALBI对病情稳定的失代偿期肝硬化患者不良预后事件的预测能力明显优于CTP评分,并且PALBI具有更强的预测能力。Elshaarawy等[27]研究了PALBI对肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血患者住院期间死亡和再出血风险的预测能力,发现PALBI对住院期间死亡和再出血的预测能力均明显优于CTP、MELD 和ALBI评分。但在Khabbaz等[28]的研究中,ALBI和PALBI分级并不能预测接受TIPS治疗患者的生存率。

6 慢性肝衰竭联合急性失代偿评分(CLIF-C AD)

CLIF-C AD评分是2015年欧洲肝病学会慢性肝衰竭联盟发布的,用于预测失代偿期肝硬化患者(不包括慢加急肝衰竭患者)的3个月死亡风险。该评分包括年龄、肌酐、INR、白细胞计数、血清钠等因素[29],计算公式如下:CLIF-C AD=10×[0.03×(年龄,岁)+0.66×ln(肌酐,mg/dL)+1.71×ln(INR)+0.88×ln(白细胞,109/L)-0.05×(Na,mmol/L)+8]。考虑到TIPS治疗静脉曲张出血或难治性腹水的肝硬化患者存在急性失代偿的高风险,CLIF-C AD评分有可能应用于TIPS患者不良预后的预测。

2021年Sturm等[30]回顾性分析了多中心880例行TIPS治疗肝硬化门静脉高压症患者的无移植生存率(transplant-free survival,TFS)和3个月病死率,比较了CLIF-C AD评分与MELD评分、CTP评分和ALBI评分的预测能力,首次探究了CLIF-C AD评分作为TIPS患者预后评估工具的有效性。结果显示CLIF-C AD评分在预测TFS方面优于MELD评分、CTP评分及ALBI评分,但与MELD-Na评分无显著差异。CLIF-C AD评分预测TIPS术后3个月死亡风险明显优于CTP评分,但并不显著优于MELD评分、ALBI及 MELD-Na评分。Sturm等[30]研究表明,CLIF-C AD评分可用于肝硬化伴门静脉高压症患者行TIPS的预后评估。与MELD评分、CTP评分和ALBI评分相比,CLIF-C AD评分能更好地预测TIPS植入后的长期TFS。但该研究数据是在近12年的长期观察期内获得的,TIPS技术在不同时期存在一定的异质性。由于当前尚无其他研究证据,CLIF-C AD评分在TIPS患者中的预后价值仍需进一步探究。

7 TIPS术后生存的弗莱堡指数(FIPS)

2021年Bettinger等[31]回顾性分析了德国多中心共计1 871例因腹水或静脉曲张破裂出血的二级预防而进行TIPS的患者,发现年龄、胆红素、白蛋白和肌酐是TIPS最重要的预后相关因素,提出了预测TIPS术后生存的弗莱堡指数(Freiburg index of post-TIPS survival,FIPS)。计算方式为: 1.43×log10(胆红素)-1.71×1/肌酐+0.02×年龄-0.02×白蛋白+0.81(胆红素单位:mg/dL,肌酐单位:mg/dL,白蛋白单位:g/L,年龄单位:岁)。

FIPS评分在第85百分位点进行划分(截断值为0.92)以区分高低风险人群。高风险组患者的中位生存时间显著低于低风险组患者[5.0(3.1～6.9)个月 vs 48.0(41.6～54.4)个月]。FIPS评分对患者行TIPS术后3个月及6个月生存的预测能力显著优于MELD、MELD-Na、CTP及胆红素-血小板评分[31]。

Chapin等[32]随后在美国人群中对FIPS评分进行了外部验证,并基于接受TIPS治疗时间进行了亚组分析(2008—2013年及2014—2020年)。研究发现FIPS评分对TIPS术后生存的预测能力显著优于MELD、MELD- Na及CTP评分,但在亚组中(2014—2020年),FIPS评分对TIPS术后生存的预测能力与其他三种评分相似。而Yang等[33]基于383例中国肝硬化患者队列的验证研究发现,FIPS评分相对于CLIF-C AD、MELD-Na和MELD评分,其预测肝硬化患者TIPS术后6个月、12个月及24个月生存能力最佳。

当前FIPS评分在肝硬化TIPS术后患者中的研究证据仍缺乏,FIPS评分预测肝硬化患者TIPS术后生存的能力是否优于传统风险评估模型还有待进一步探究。基于目前的研究结果, FIPS评分似乎显示出比现有评分系统更好的预后预测能力。未来的研究方向包括在不同TIPS的适应证中的应用以及定义高危患者的最佳临界值等。

8 其他

随着TIPS在国内的广泛开展, 手术适应证逐渐扩大, 手术相关并发症及术后生存率仍是大家关注的重点问题。除了以上评分,其他评分如:日常生活活动(ADL) 评分、控制营养状态评分(CONUT)、预后指数 (PI) 、急性生理和慢性健康评估 Ⅱ (APACHE Ⅱ)对TIPS预后均有一定预测作用[33-34]。但各项评分系统的预测能力报道不一,而且这些评分没有考虑肝病患者的特异性,在临床应用中价值有限[35]。

近年来有研究[36]显示,肌肉减少症可导致肝硬化并发症的恶化,影响肝硬化患者的预后,同时也与肝硬化患者TIPS术后转归密切相关,能预测接受TIPS治疗的肝硬化患者的失代偿、慢加急肝衰竭的发生及死亡风险。有研究[37-38]表明肌肉减少症联合MELD评分能提高肝硬化及TIPS患者不良预后的预测能力。肌肉减少症作为一种营养状况的评估指标,能否将其纳入传统的肝病预后模型中,未来还需要大样本前瞻性研究进一步探究。

9 展望

当前随着人工智能技术的发展,人工神经网络(artificial neural networks,ANN)越来越多地被应用于医学领域中预测模型的构建。ANN是一种机器学习算法,能够自动识别复杂的非线性关系,根据患者的临床表现、检验检查结果、治疗等数据,为每个患者计算出特定的预测值,是一种有潜力的临床决策支持系统工具[39]。目前已有研究将ANN用于TIPS预后探究,结果尚未知晓。另外,目前所有的TIPS预后模型都忽略了TIPS手术异质性对预后的影响,包括分流道构建的形态学改变,血流动力学改变,分流道直径和支架的选择等等,能否基于TIPS手术本身相关的变量整合到传统预后模型中,也是未来值得进一步探索的重要研究方向。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李慧负责课题设计,资料分析,撰写论文,修改论文;夏至波、肖年军参与收集数据;韩者艺、宁守斌、褚建国负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。