急性胰腺炎相关腹腔积液的研究进展

王张鹏, 吴 俊, 景光旭, 王旭阳, 邹 洪, 孙红玉,1b, 汤礼军

1 西部战区总医院 a.全军普通外科中心/四川省胰腺损伤与修复重点实验室, b.基础医学实验室, 成都 610083; 2 西南医科大学临床医学院, 四川 泸州 646000; 3 西南交通大学医学院, 成都 610063; 4 重庆医科大学临床医学院, 重庆 400016

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一种临床常见的消化系统炎症性疾病,发病率约为34/10万,约有1/5患者会发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其病死率可达20%[1]。近年来,AP发病率呈上升趋势,临床需高度重视[2]。AP患者病死率存在两个高峰:早期阶段,在AP发病前1～2周,患者以无菌性炎症为主,当发展为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)时,可引起多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),后者是该时期死亡的重要原因;晚期阶段,即发病2周以后,患者可出现感染性胰腺坏死,并可导致脓毒症、MODS等,是第二波死亡的主要原因[3]。胰腺炎相关腹腔积液(pancreatitis-associated ascites fluid,PAAF)是AP病理发展过程中常见并发症,其中含有大量毒性物质及炎症介质,据报道可参与并加重全身炎症反应及MODS,增加死亡的风险。部分临床研究表明早期积极清除PAAF有助于减轻SAP,降低全身炎症水平及缓解胰腺炎相关器官损伤;目前关于PAAF致AP患者病情恶化的机制亦不完全清楚。因而,本文就PAAF的概况及近年来的研究做一综述,为AP病理生理过程及治疗的探索提供一些方向。

1 PAAF的概况

PAAF是AP疾病发展过程中常见的并发症。据报道,其在AP中的发生率为30%～40%,而SAP患者发生率则更高,可达60%[4]。大多数患者在炎症初期会发生轻至中度腹腔积液,通常有自限性[4-5]。PAAF常蓄积于左、右结肠旁沟及盆腔[6]。根据目前研究[5,7]报道,未发现PAAF的发生与AP各病因之间存在显著相关性。

综合当前的研究发现,PAAF产生与以下三个途径有关。血管途径:全身炎症反应和低蛋白血症可导致腹腔内毛细血管通透性增加,血浆从血管腔渗出腹腔[4];淋巴管途径:腹腔内淋巴管周围炎症导致淋巴回流受阻,淋巴液从扩张的浆膜下淋巴管渗出[8];解剖途径:胰腺实质坏死导致胰管完整性丧失,造成胰管部分破裂或完全断裂,导致胰液的渗漏[4,9]。

2 PAAF的临床意义

腹腔积液对于评估患者病情及预后有重要意义。在疾病早期,临床医生常用CT严重指数(CT severity index,CTSI)或改良CT严重指数(modified CTSI,MCTSI)、AP床旁严重程度指数(BISAP)评分、Ranson评分及急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)等评分系统评估患者疾病严重程度[10]。在MCTSI评分中,包含腹腔积液的胰腺外并发症被赋予额外的2分。并发现,与传统的CTSI评分相比,MCTSI评分与患者预后关系更密切[5]。已有研究[5,7]表明,PAAF作为AP常见并发症,与AP严重程度、患者预后及死亡高度相关,也与多器官功能衰竭(呼吸、循环、肾功能)、局部并发症(胰腺坏死、胰腺假性囊肿)的发生密切相关。腹腔积液的蓄积会导致腹腔内压力(intra-abdominal pressure,IAP)升高,因此PAAF的体积也具有重要的临床意义。Samanta等[5]通过对PAAF定量评估及IAP测定发现,更严重的腹腔积液和更高的腹内高压(intra-abdominal hypertension,IAH)等级是预测AP患者死亡的重要指标。重要的是,研究表明PAAF中含有大量有害的毒性物质,会对机体直接或间接产生毒害作用。因此,积极清除PAAF可能对AP患者有重要的治疗作用。

3 PAAF的临床治疗进展

与上述分析一致,部分国内外学者[6,11-14]研究发现早期积极清除PAAF有助于减轻SAP,降低全身炎症水平及改善患者预后。目前关于PAAF的清除,主要有腹腔灌洗和腹腔穿刺引流(abdominal paracentesis drainage,APD)两种方式。根据已有研究[12,15]发现,通过腹腔灌洗清除PAAF,可降低血清促炎因子IL-1、IL-6、IL-8水平,升高抗炎因子(IL-10)水平,减轻胰腺炎相关器官功能障碍,降低SAP患者早期病死率。然而,腹腔灌洗是否给AP患者带来显著临床效益,以及是否会增加后期感染的发生,仍存在争议[14,16]。国内研究表明,早期腹腔穿刺引流主要在穿刺部位、目的及时机等方面,区别于传统的经皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage,PCD),可作为升阶梯治疗的早期补充方案,可缓解SAP患者全身炎症反应,降低器官功能衰竭的发生率[6],提高肠内营养耐受性[17],减轻胰腺炎相关肾[11]、肺[18]损伤,推迟或避免后期进阶治疗[6],并且不会增加感染并发症的发生[19]。与非APD治疗组相比,APD治疗组中感染性坏死发生率显著降低(P=0.034)[19]。另有研究[20]发现入院后48 h内可能是APD最佳干预时间窗。近期有系统性评价分析[13]显示,APD可降低病死率和住院费用,并缩短住院时间。国外学者Zerem等[14]行前瞻性研究也发现,APD可减少炎症因子,推迟后期进阶治疗,降低器官功能衰竭的发生率,且不会增加感染并发症的发生及相关病死率。

以上临床证据均提示,PAAF可能在AP病理发展过程中发挥重要作用,参与全身炎症反应及加重多器官功能损害,增加AP患者死亡的风险。而通过APD积极清除PAAF有助于减轻SAP,降低全身炎症水平,从而改善患者预后,但是其治疗效果还需要大量的临床研究进一步验证。

4 PAAF加重患者病情的机制

目前关于PAAF致患者病情恶化的机制尚不完全清楚。PAAF中含有大量对人体有害的毒性物质,如酶类物质(蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶)、内毒素、炎症介质及细胞因子(TNF、IL-1、IL-6)、其他毒性物质(游离氧自由基及代谢产物、游离脂肪酸)[7,21]。目前研究表明,其对于患者的危害性主要体现于以下几个方面:(1)加剧胰腺损伤,加重全身炎症反应;(2)参与AP相关多器官损伤,进而导致MODS;(3)PAAF增多可导致IAP升高,减少器官血流灌注,加剧器官功能衰竭;(4)可能引起AP相关免疫失调及晚期阶段感染并发症的发生。然而,当前深入的机制研究主要停留在动物水平。

4.1 加剧胰腺损伤,加重全身炎症反应 PAAF中的毒性物质及炎症介质可直接造成胰腺腺泡细胞损伤,参与AP的病理发展过程。Li等[22]在研究中发现,PAAF可引起离体腺泡细胞内钙超载,导致细胞损伤,降低胰腺腺泡细胞存活率。PAAF中存在高浓度游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)[23],FFA可通过P2X7受体激活NLRP3炎性复合体,加重胰腺损伤及炎症反应[24]。此外,实验性SAP腹腔积液可激活胰腺组织中PI3K/AKT信号通路,通过调控凋亡相关基因的表达,抑制胰腺腺泡细胞凋亡,加重AP[25]。

腹腔巨噬细胞在炎症反应和AP的进展中起着重要作用,PAAF能调节腹腔内巨噬细胞功能,诱导其向M1极化,过度表达促炎介质,加重炎症反应[21]。PAAF富含大量酶类物质,如胰淀粉酶、胰蛋白酶及胰脂肪酶等[5,21]。一些学者认为PAAF中的大部分消化酶是非活性状态,可能只会造成较轻的直接损伤[14,26]。但不能排除胰酶可能造成的间接损害。有实验[27]表明,胰蛋白酶在体内及体外均可诱导腹腔巨噬细胞产生TNF-α、IL-1。PAAF中高浓度α-淀粉酶可增加肠道黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XDH/XOD)动员进入血液循环,而这一过程是SAP引发全身炎症综合征的重要机制之一[28]。Gutierrez等[23]研究发现,在实验性AP大鼠中,PAAF中的氧化脂肪酸会干扰其他内源性脂类介质的抗炎作用,而加剧SAP所引发的全身炎症反应。

4.2 参与全身多器官损伤,可进而导致MODS

4.2.1 胰腺炎相关肺损伤 在AP相关器官功能损伤中,肺损伤是最常见的,也是导致SAP患者预后不良的主要原因[28]。PAAF在胰腺炎相关肺损伤的发病机制中起重要作用,主要体现在肺内炎症细胞浸润和血管通透性增加[28]。动物实验研究[28]表明,在轻型胰腺炎大鼠模型中腹腔注射PAAF可引起肺损伤并降低其存活率。Pérez等[29]研究发现,PAAF有较高溶血能力,且其中细胞外Hb水平升高。细胞外Hb通过刺激肺组织内白细胞浸润及血管内皮生长因子(VEGF)表达上调导致血管通透性增加,进而诱导AP相关肺损伤[29-30]。

4.2.2 胰腺炎相关肝损伤 PAAF可通过诱导肝细胞凋亡,参与胰腺炎相关肝损伤机制[31-33]。实验研究[32]表明,腹腔注射PAAF可导致健康大鼠肝细胞功能障碍及损伤,表现为严重的肝细胞酸中毒,细胞内钠离子迅速积聚,胞浆磷酸化能力受损。Yang等[33]研究发现,PAAF可通过激活p38-MAPK和caspase-3依赖的促凋亡通路,诱导肝细胞凋亡,从而导致肝损伤。PAAF中血红素和转化生长因子(TGF)β1也是重要的细胞毒性因子,通过诱导肝细胞凋亡,参与胰腺炎相关肝损伤的发生[31]。

4.2.3 胰腺炎相关肠道损伤 PAAF可引起胰腺炎相关肠道损伤,导致细菌和内毒素移位,引起肠源性感染和脓毒症,并对胰腺及胰外其他器官造成“二次打击”[34]。PAAF中的毒性物质可直接刺激肠系膜神经根及胃肠道,加速上皮细胞凋亡,干扰炎症反应的内源性调节机制[35]。研究[34,36]表明,PAAF中含有高浓度高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1),可经吸收进入血,导致循环中HMGB1水平升高。HMGB1可通过介导肠道TLR4通路加重肠道炎症及肠黏膜细胞凋亡[34]。此外,阻断HMGB1可改善肠黏膜屏障功能障碍及缓解肠道氧化应激[37]。因而,HMGB1可能是治疗胰腺炎相关肠道损伤的重要靶点。

4.2.4 胰腺炎相关其他脏器损伤 此外,PAAF中HMGB1也可诱导心肌组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)过表达[36],进而导致SAP大鼠心功能不全和心肌细胞凋亡[38]。也有早期研究[39]表明,PAAF在体内外均有诱导肾小管细胞凋亡的作用,引起胰腺炎相关肾损伤。

4.3 升高IAP,减少器官血流灌注,加剧器官功能衰竭 除PAAF中毒性物质及炎症介质的危害性不可忽视外,PAAF也是导致AP患者IAP升高的重要原因之一[5,40]。腹腔积液蓄积总是会导致IAP升高。有研究[41]表明,IAP变化与腹腔积液体积呈线性关系。由IAP升高可导致腹腔室隔综合征(abdominal compartment syndrome,ACS),是AP患者早期死亡的重要原因[2]。IAH/ACS可显著影响心血管、呼吸、消化等系统功能[42]。一些研究[43-44]表明,AP合并IAH/ ACS与AP相关感染并发症、多器官功能障碍的发生密切相关。

IAP增加可导致内脏血流减少,腹腔脏器的灌注显著降低,使组织遭受缺氧损害[42]。Cheng等[45]研究发现,当IAP为15 mmHg持续2 h,肠黏膜微循环血流下降40%;当IAP为25 mmHg持续6 h,血流灌注则下降81%。肠黏膜缺血会造成肠黏膜通透性增加及坏死,使肠黏膜屏障严重受损[45]。在SAP中,肠黏膜屏障功能受损被认为是细菌移位和内毒素血症的主要原因,最终导致胰腺感染性坏死、SIRS及MODS的发生[40]。此外,PAAF为微生物提供了生长繁殖的条件,增加腹腔感染风险[6]。IAP/ACS可显著降低肾动脉血流,增加肾静脉压力,压迫肾实质造成缺血性损伤,最终导致肾损伤[46-47]。此外,肝细胞功能也容易受到IAP升高的影响[47]。

4.4 在AP免疫失调及晚期阶段感染并发症中的重要作用 免疫失调是SAP发生及发展的重要机制[27]。在疾病早期阶段,以胰腺无菌性炎症及SIRS为特征,过度炎症会导致休克,并可能导致MODS[3]。这一阶段的过度炎症通常伴随着代偿性抗炎反应综合征,可导致免疫抑制,并可能引起胰腺坏死继发性感染的发生[48]。免疫调节疗法纠正免疫失衡可能是减轻SAP、改善患者预后有效的治疗措施[48]。已有研究[21]表明,SAP腹腔积液中含有大量促炎及抗炎因子。促炎细胞因子,如IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α,在加剧胰腺炎及全身炎症中起关键作用,介导SIRS的发生[49]。PAAF中也存在大量抗炎细胞因子IL-10[21]。IL-10升高可诱导单核细胞人白细胞抗原-DR表达降低,引发CARS,进而导致免疫抑制,增加晚期阶段继发感染的风险[50]。加之,PAAF可加剧肠黏膜屏障功能损害,导致细菌移位入血。因此,PAAF可能在AP免疫失调及晚期阶段感染并发症的发生起关键作用。而清除PAAF是否能成为AP免疫调节潜在的治疗手段,值得进一步研究。

5 结论

PAAF是AP患者常见的早期并发症,当前研究表明其与疾病严重程度、全身多器官功能衰竭的发生及预后密切相关,其产生可能来源于血管、淋巴管及胰管的渗漏;但目前关于PAAF危害性尚不完全清楚。PAAF不仅在SAP发展过程中起重要作用,参与胰腺炎相关肝、肺、肾、心、肠道等多器官损伤,还可能促使AP免疫失调及晚期阶段感染并发症的发生,但是相关机制研究主要通过动物实验进行,未来需要在临床诊疗过程中进一步证实。针对该并发症进行深入研究,有助于更全面理解AP的病理发展过程。鉴于其系列危害性,因此,对于AP伴有腹腔积液的患者,及时清除PAAF并降低IAP是否能作为AP早期阶段有效的治疗措施,在未来值得大量前瞻性、多中心研究进行进一步探讨。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：王张鹏、吴俊负责论文撰写; 景光旭、王旭阳、邹洪协助论文修改; 孙红玉、汤礼军负责论文指导和审阅。