脾脏硬度预测肝硬化患者门静脉高压及其并发症的研究现状

刘积庆, 孟繁坤, 丁惠国, 李建军, 黄 群, 祖红梅, 张 晶

1 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心三区, 北京 100069; 2 青海省第四人民医院肝病科, 西宁 810000

我国各种病因的肝硬化大约有700万人。门静脉高压及其并发症是肝硬化的重要临床表现,并且是致死的常见原因。食管胃静脉曲张及食管胃静脉曲张出血是门静脉高压症患者的主要并发症和死亡原因[1]。50%的肝硬化患者中存在食管胃静脉曲张,但在肝硬化不同阶段,食管胃静脉曲张的发病率并不相同。在代偿期肝硬化患者中,30%～40%的患者存在食管胃静脉曲张,然而在失代偿期肝硬化患者中则高达85%。急性食管胃静脉曲张破裂出血的6周病死率为15%～20%,6周内的再出血率为30%～40%,2年内再出血的发生率达60%[2]。具有临床意义的门静脉高压症与发生食管胃静脉曲张和肝硬化失代偿的风险增加有关。上消化道内镜检查可以发现食管胃静脉曲张的有无及严重程度,但是不便于定量评估门静脉压力(portal vein pressure,PVP)。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)测定是一项能够准确检测PVP及预测食管胃静脉曲张的手段,当HVPG≥10 mmHg时提示存在食管胃静脉曲张,HVPG≥12 mmHg则可以预测食管胃静脉曲张破裂出血的发生[3]。然而,侵入性、高技术难度和高成本限制了其广泛使用,特别是在患者需要重复和连续评估降低PVP药物的疗效时。无创PVP测量新技术已经研究了几十年,包括无创性评分、肝脏硬度检测等各种方法均具有一定的准确性。近年来新出现的脾脏硬度检测则提供了一种更加有效的评估方法。本文对脾脏硬度预测门静脉高压及其并发症的进展进行综述,以协助临床医生更好地应用这一新技术。

1 无创性门静脉高压和食管胃静脉曲张预测现状及优缺点

HVPG是评估PVP的金标准,HVPG>5 mmHg可诊断门静脉高压,HVPG>10 mmHg定义为临床显著性门静脉高压,临床显著性门静脉高压患者合并静脉曲张、发生失代偿事件的风险更高[4-5]。所有肝硬化,尤其是怀疑临床显著性门静脉高压的患者,需上消化道内镜筛查和评估食管胃静脉曲张。HVPG和上消化道内镜检查均为侵入性操作,且医疗成本较高,患者接受程度低,不利于普遍筛查、诊断和监测门静脉高压。简便、安全和准确的无创诊断手段及策略更易于普及,可用于快速筛查代偿性晚期慢性肝病、准确甄别代偿性晚期慢性肝病失代偿风险、动态监测门静脉高压药物治疗应答,减少门静脉高压相关的有创操作,改善代偿性晚期慢性肝病患者的长期结局。

1.1 肝脏硬度值预测门静脉高压和食管胃静脉曲张

1.1.1 单独应用肝脏硬度值预测门静脉高压和食管胃静脉曲张的意义 Baveno Ⅵ共识[6]最早提出,无已知临床表现及影像学征象时,瞬时弹性成像技术(transient elastography,TE)测量肝脏硬度值可用于代偿性晚期慢性肝病的预测:<10 kPa可排除代偿性晚期慢性肝病,>15 kPa可诊断代偿性晚期慢性肝病。2020年,欧洲一项多中心横断面研究建议将肝脏硬度测量值<8 kPa(病毒型肝炎<7 kPa)及>12 kPa作为代偿性晚期慢性肝病的最佳双截断值[7]。2022年4月全球门静脉高压权威指南《Baveno Ⅶ门静脉高压共识更新:门静脉高压的个体化管理》[4]推荐以肝脏硬度测量值≥25 kPa诊断病毒、酒精和BMI<30 kg/m2非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)相关的临床显著性门静脉高压(特异度和阳性预测值>90%);BMI<30 kg/m2的NASH相关的临床显著性门静脉高压无创诊断标准有待进一步研究。

1.1.2 联合应用肝脏硬度值和其他指标预测门静脉高压和食管胃静脉曲张的意义 BavenoⅦ专家共识提出肝脏硬度测量值<15 kPa联合血小板计数>150×109/L除外临床显著性门静脉高压[4]。肝脏硬度结合脾脏参数、血小板计数[8]的联合模型也为临床显著性门静脉高压的无创诊断提供更佳选择。BavenoⅥ共识提出肝脏硬度测量值<20 kPa及血小板计数>150×109/L可安全除外高出血风险食管胃静脉曲张,适用于多种病因(HBV、HCV、NASH、酒精性肝病及胆汁淤积性肝病)未治疗的肝硬化患者[9]。其中,BavenoⅥ共识将高出血风险食管胃静脉曲张定义为3级食管静脉曲张、2级带有红色征的食管静脉曲张或胃静脉曲张。有研究[10]构建LSPS评分(肝脏硬度测量值×脾脏长径/血小板计数)以筛查高出血风险食管胃静脉曲张,在LSPS评分<3.5的患者中,正确识别出低出血风险食管静脉曲张的准确度较高(阴性预测值为94.0%), 同时LSPS评分>5.5的患者可被准确识别为高出血风险食管胃静脉曲张(阳性预测值为94.2%),但是LSPS评分的筛查效能需要进一步验证。荟萃分析[11]表明,AST与血小板计数比率(APRI)、AST与ALT之比(AAR)、FIB-4评分预测静脉曲张的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.677、0.728、0.776;预测高危静脉曲张的AUC分别为0.728、0.745、0.710。 APRI、AAR、FIB-4评分在预测肝硬化静脉曲张或高危静脉曲张存在方面的诊断准确率低至中等。APRI、AAR、FIB-4评分在预测静脉曲张方面效能可能低于TE,其与肝硬化静脉曲张的关系需要进一步研究。

1.2 肝脏硬度值的局限性 代偿性晚期慢性肝病患者的HVPG和肝脏硬度测量密切相关,但当HVPG超过10～12 mmHg时,两者的相关性显著下降[12],此时血流动力学改变(内脏血管舒张、高动力循环、门体侧支循环)可能参与PVP的升高,肝脏硬度测量无法完全反映这些肝外因素。此外,性别、体型、肝脏细胞炎症变化和坏死也会影响肝脏硬度测量结果。不同人种之间、肝硬化及肝纤维化不同病因之间肝纤维化的分期界值也有所不同 。患者相关的混杂因素可导致硬度值偏高。在早期肝纤维化患者中,不同肝纤维化阶段之间测量值有重叠。既往研究[13]中,用单一界值来确定肝纤维化分期,但实际不同肝纤维化阶段肝脏硬度测量存在重叠 ,通过连续测量肝脏硬度评估肝纤维化程度变化则更为恰当。因此,弹性成像显示为正常值,则表明无肝纤维化;相反,如果弹性成像显示肝硬度增加,则应根据不同临床情况进一步判断。此外,非硬化性门静脉高压患者,由于肝脏病变与PVP不平行,无法应用肝脏硬度值来预测门静脉高压。

2 脾脏硬度预测门静脉高压

脾肿大是肝硬化患者的常见症状。门静脉高压会导致脾脏组织增生,表现为脾脏淤血肿大和脾功能亢进,脾脏淤血肿大是肝硬化和非肝硬化门静脉高压共有的门静脉高压表现。当处于门静脉高压状态时,脾脏淤血、PVP升高和脾静脉流出阻力增加导致脾脏的高动力循环比肝脏的高动力循环更为明显[14]。脾脏通过增加内脏血流量在决定门静脉高压中起着中心作用。近年来,脾脏形态学研究的进展为临床应用提供了新的途径。特别是,脾脏硬度已被证明可预测肝硬化患者食管胃静脉曲张的存在,并可作为预测门静脉高压更精确的标志物[15]。脾脏硬度值已经被公认是具有临床意义的良好预测因子[16]。但脾脏硬度检测易受肥胖、腹水、屏气不足、肋间间隙狭窄、胸壁厚度(>2 cm)、脾脏较小、脾脏位置等因素影响;对于预测门静脉高压,脾脏硬度测量(spleen stiffness measurement,SSM)可能需要不同的临界值来预测不同病因导致的门静脉高压。

2.1 脾脏硬度检测技术进展 最近,各种弹性成像技术被用于评估脾脏硬度[17]。基于TE原理的FibroScan肝脏硬度测量目前临床应用最广泛,接受程度最高。各种慢性肝病病因均可用TE值五分法(10-15-20-25 kPa)代表逐渐升高的失代偿发生和肝病相关死亡风险[8]。TE可在不依赖肝活检、HVPG、胃镜的情况下,快速识别代偿性晚期慢性肝病患者。相较于肝脏硬度测量,TE测量的脾脏硬度和HVPG、临床显著性门静脉高压以及高出血风险食管胃静脉曲张的相关性更高[18]。超声剪切成像(supersonic shear imaging,SSI)比其他弹性成像技术有一些潜在的优势[19]。(1)与传统的TE相比,SSI可以在常规超声机上实现,并且可以精确避免肿块和大血管。(2)SSI比TE具有更高的适用性,尤其是在腹水和肥胖患者中。(3)与点剪切波弹性成像相比,SSI具有更大的检测范围,可以在彩色显示器上显示弹性成像测量结果。(4)磁共振弹性成像可以检查整个肝脏,但对于常规临床实践来说,太昂贵和耗时。

目前SSM应用的相关研究主要使用肝脏硬度测量专用TE设备(FibroScan@502)[19],采用标准FibroScan®(肝脏剪切波频率:50 Hz,硬度范围1.5～75 kPa)的肝脏硬度测量和SSM,已被推荐作为各种慢性肝病中食管胃静脉曲张筛查的非侵入性检测方法。脾脏专用FibroScan 630 Expert®(脾脏剪切波频率:100 Hz,硬度范围5～100 kPa)已经被美国FDA获批上市。它可以使用一种探头来测量脾脏和肝脏的硬度,这种探头可以为肝脏硬度测量产生50 Hz的波,也可以为SSM产生100 Hz的波,测量的深度范围25～55 mm,测量的硬度范围更大,可达到5.0～100 kPa,脾脏硬度评估的准确性高于502型。BavenoⅦ专家共识推荐SSM≤40 kPa时可以避免不必要的胃镜筛查,但临床应用的数据还严重缺乏,该推荐意见需要在不同临床场景下进行验证[20]。

2.2 脾脏硬度对临床显著性门静脉高压的预测价值

肝硬化患者的SSM高于非肝硬化患者,食管胃静脉曲张患者的SSM高于未出现食管胃静脉曲张的患者[21]。食管胃静脉曲张或高出血风险食管胃静脉曲张的发生率随着SSM的增加而增加。近年来,越来越多的学者尝试研究并应用SSM预测食管胃静脉曲张的发生发展及其出血风险的评估,该方法具有广阔的应用前景[22-25]。

一项荟萃分析[26]显示,SSM比肝脏硬度测量值识别食管胃静脉曲张更准确(88% vs 81%)。Sharma等[27]学者的研究显示,脾脏硬度程度与食管胃静脉曲张严重程度显著相关。研究还对比了Baveno Ⅵ标准、SSM≤46 kPa、Baveno Ⅵ标准/SSM≤46 kPa联合模型免做食管胃十二指肠镜检查率。Baveno Ⅵ标准联合SSM≤46 kPa可使免做食管胃十二指肠镜检查率最高和需要静脉曲张治疗的漏诊率最低[28]。对于丙型相关肝硬化具有严重门静脉高压症的患者,采用Spearman秩相关分析发现肝脏硬度测量值与早期门静脉高压可能具有较好的相关性(HVPG<10 mmHg:r=0.81,P=0.000 3;HVPG<12 mmHg:r=0.91,P<0.000 1),线性回归分析则提示肝脏硬度测量值与HVPG>10 mmHg (r2=0.35,P<0.000 1)、HVPG>12 mmHg(r2=0.17,P=0.02)的相关性不强[29]。提示门静脉高压进一步进展后,肝脏硬度测量值不能反映高动力循环、内脏血管扩张等肝外因素参与组成的门静脉高压,限制了肝脏硬度测量的临床应用。研究表明,肝脏硬度测量判断非肝硬化门静脉高压患者食管胃静脉曲张出血的截断值为5.9 kPa,敏感度和特异度分别为67%、75%,而SSM在截断值为42.8 kPa时诊断食管胃静脉曲张出血的敏感度和特异度分别为88%、94%,优于肝脏硬度测量[30]。SSM与 FIB-4和肝脏硬度测量有良好的相关性。常规MRI测量的脾脏体积、磁共振弹性成像测量的肝脏硬度和脾脏硬度与食管胃静脉曲张的存在呈独立相关性,其中脾脏硬度是鉴别严重食管胃静脉曲张最可靠的指标[31]。因此SSM可能较肝脏硬度测量能更好地反映门静脉高压及食管胃静脉曲张严重程度。此外,SSM技术对于脾脏显著增大的患者更有优势,因此在肝硬化患者中可能应用价值更大,但当前国内关于SSM的研究仍较少。

Stefanescu等[32]报道,SSM@100 Hz的检测成功率(92.5%)明显高于SSM@50 Hz(76%),SSM@100 Hz诊断食管胃静脉曲张(AUC=0.728)、中到重度食管胃静脉曲张(AUC=0.767)和发生高出血风险食管胃静脉曲张(AUC=0.756)的准确性明显高于其他大多数非侵入性测试。SSM@100 Hz诊断中到重度食管胃静脉曲张(等级≥2)的准确性(AUC=0.782)明显高于SSM@50 Hz(AUC=0.72)。Bastard等[33]学者的研究中,通过使用标准FibroScan®探头测量的SSM>71.2 kPa,预测重度食管胃静脉曲张的准确率为70.5%(AUC=0.70);而通过使用新型FibroScan®探头并采用55.3 kPa的脾脏硬度约登指数阈值可预测重度食管胃静脉曲张,诊断准确率为74.6%(AUC=0.79)。相比SSM@50 Hz,SSM@100 Hz与HVPG的相关性更强。SSM@100 Hz(临界值为34.15 kPa)检测出临床显著性门静脉高压患者的AUC为0.811。SSM@100 Hz(临界值为44.95 kPa)检测出HVPG≥12 mmHg患者的AUC为0.782。与单独Baveno Ⅵ标准免除胃镜检测率为8.1%相比,Baveno Ⅵ标准联合SSM@100 Hz(临界值为41.3 kPa)免除胃镜检测率可达38.9%,同时高出血风险食管胃静脉曲张的漏诊率为4.7%。由此,SSM@100 Hz联合Baveno Ⅵ标准能改进Baveno Ⅵ标准[6],以更好地筛选经食管胃十二指肠镜检查的高出血风险食管胃静脉曲张患者。

3 脾脏硬度在预测肝硬化相关事件和治疗效果方面的作用

3.1 脾脏硬度评估和预测肝病发展进程及在肝切除术后的临床应用价值 脾脏硬度能够评估和预测肝病发展进程,如失代偿期和肝细胞癌的风险。Colecchia等[34]最早使用SSM作为失代偿期肝硬化患者第一个特定代偿事件的预测因素之一,该研究发现失代偿期患者分层的临界值为54 kPa。Marasco等[35]的研究对首次切除术后肝细胞癌风险进行分层。有两种切除术后复发的情况,第一种是依赖于原发性肝癌因素;第二种,更多的是取决于肝纤维化和部分门静脉高压。该研究对患者随访发现,SSM是评估肝癌切除术后24个月复发的主要预测因子(HR=1.046;95%CI:1.020～1.073)。

SSM也可用于评估肝移植后HVPG的变化。SSM水平在移植后2周迅速下降,随后在接下来的2～6周内逐渐下降。鉴于这一反应,SSM可以反映肝移植后PVP的变化,并随着门静脉高压的缓解而显著降低。通过TE测量的连续脾脏硬度可作为一种非侵入性工具来预测肝移植前后PVP的变化,评估肝移植患者的疾病进展[36]。

3.2 脾脏硬度应用于抗病毒药物、非选择性β-受体阻滞剂(nonselective β- blocke,NSBB)治疗肝硬化患者的结局监测 Ravaioli等[37]在直接抗病毒药物(DAA)治疗后的患者随访中,评估肝脏硬度和脾脏硬度的基线值,并在持续随访24周后重复测量,发现肝脏硬度和SSM值在随访期间下降。整体上来看,SSM的下降程度比肝脏硬度值低,肝脏硬度值的明显下降意味着在持续病毒学应答的影响下肝脏坏死炎症减少。而另一方面,SSM反映了代偿性晚期慢性HCV感染者DAA治疗后门静脉高压的变化。Dajti等[38]进行了SSM预测代偿性晚期慢性HCV感染者DAA治疗后肝功能失代偿的相关研究,确定了54 kPa的临界值。一项针对代偿期丙型肝炎肝硬化患者的相关研究[34]提示,SSM及MELD评分为各种慢性肝病患者发生失代偿事件的独立预测因素。

NSBB治疗是肝硬化食管胃静脉曲张高出血风险患者初级预防的首选方案,对NSBB的血流动力学应答通过测量HVPG来评估。2020年Marasco等[39]学者采用脾脏硬度评估食管胃静脉曲张高出血风险患者对NSBB治疗应答情况,结果显示,肝脏硬度测量与HVPG的变化没有相关性。与HVPG相似,SSM降低≥10%能够评估血流动力学反应,提示SSM可能是一种可靠的非侵入性检测方法,用于评估NSBB治疗肝硬化食管胃静脉曲张高出血风险患者的血流动力学应答情况[40]。在测量脾脏硬度和肝脏硬度时,应明确区分未经内镜治疗的患者和接受内镜治疗的患者,考虑降低PVP的药物治疗和内镜治疗是否会影响肝脏硬度和SSM,在排除影响PVP的因素后,发现SSM与肝脏硬度测量有关,并且对于高出血风险食管胃静脉曲张具有较高的预测价值。同时应将经内镜止血治疗的病例与未经内镜止血治疗的病例进行比较,以进一步研究SSM预测食管胃静脉曲张和食管胃静脉曲张出血的准确性。此外,还应进一步研究,以确定内镜止血治疗是否对SSM的测量值有影响。

3.3 脾脏硬度应用于经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)患者结局监测 脾脏硬度能够反映门静脉高压状况,与HVPG的价值相同。SSM与TIPS后HVPG降低有关,Buechter等[22]研究中TIPS后,HVPG明显下降(P<0.000 1),脾脏硬度明显下降(P<0.05)。SSM与TIPS术后HVPG的降低呈正相关(r2=0.723 8,P<0.001),而肝脏硬度测量没有显示出相关性[16]。在一项对10例患者的研究[41]中,通过磁共振弹性成像测量了TIPS前后的脾脏硬度,发现术后其值显著下降,并与HVPG下降呈线性相关(r2=0.659,P=0.013)。研究[42]发现:肝静脉楔压(wedged hepatic venous pressure,WHVP)与 PVP基本符合率(相差5 mmHg以内)只有40.2%;HVPG与门静脉压力梯度(portal pressure gradient,PPG)基本符合率(相差5 mmHg以内)只有30.3%。肝静脉侧支严重影响和低估了WHVP和HVPG,发现率只有20.9%,这不能完全解释WHVP和HVPG低的所有病例。此外,WHVP高于PVP和HVPG高于 PPG的患者产生的原因还不清楚。由此,HVPG与 PPG总体相关性差,大部分患者的 HVPG不能准确代表PPG,并且前者低于后者。SSM与PPG的相关性有待进一步研究。

在一项纵向研究中,Colecchia等[34]报道,使用TE测量的SSM是临床失代偿的准确预测因子,其准确度与代偿期肝硬化患者的HVPG相当。高SSM值预示着失代偿和死亡的高风险,因为声辐射力脉冲成像每增加一个SSM单位,这些结果的风险就会增加14.5倍。声辐射力脉冲成像测量的SSM为预测肝硬化患者的肝功能失代偿风险和死亡提供了良好的诊断性能。SSM在不同门静脉高压严重程度中的总体表现优于肝脏硬度测量,SSM测量可能有助于临床医生确定更好的策略,以预防肝脏相关并发症和死亡[43]。

4 总结与展望

综上所述,SSM可作为肝硬化患者门静脉高压食管胃静脉曲张高出血风险的快速、便捷、有效的非侵入性标志物。SSM对于评估治疗和干预疗法的临床应答具有重要意义。目前关于SSM的研究大部分来自于国外研究,国内研究少,因此需要更多、更全面的临床研究来验证FibroScan®630专用脾脏硬度的诊断性能,并将其与其他生物标志物进行比较,如HVPG、肝脏硬度测量值、血液检测指标,并结合肝脏硬度测值和血小板计数、Baveno Ⅵ标准验证SSM诊断门静脉高压的界值、敏感度、特异度。未来需要在代偿期或失代偿期肝硬化患者中进行设计良好的前瞻性研究来评估SSM在检测临床上有意义的食管胃静脉曲张、HVPG方面的诊断准确性。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘积庆负责相关文献资料的收集和分析,论文初稿的写作;孟繁坤、丁惠国、 李建军、 黄群参与收集数据及修改论文;张晶、祖红梅负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿。