抗生素类药物临床应用现状及作用机制分析

张健，徐海华

（1.蓟州区人民医院感染管理部，天津 301900；2.蓟州区中医医院内一科，天津 301900）

抗生素的研发最早来源于1929 年，而青霉素可有效地控制因革兰阳性菌诱发的感染现象[1]。而在1943 年，链霉素被得以发现，并在结核分枝杆菌引发的结核病中广泛应用，于此时期，抗生素的研发进入黄金阶段[2]。临床通过分析细菌与真菌代谢产物间进行修饰的过程，从而开发出了一系列的抗生素[3，4]。然而，近年随着抗生素在临床的滥用，导致细菌的耐药性逐渐增加[5]。受病原体多重耐药性与超级细菌出现的影响，临床急需抗菌活性更强，且可克服耐药菌的新型抗生素[6]。为此，本文对抗生素的研发进程、抗菌机制等层面作一综述。

1 应用现状

1.1 抗生素的应用发展史

“共生”指的是自然界内各种各样的生物体之间相互依赖，互帮互助的情形，但还存在较多的生物在相遇时即开始竞争的情况，此种情况被称作“拮抗”。“拮抗”指的是一个生物形成某种物质以杀灭另外一类的生物，以此获得竞争的生理情形，此种情况在微生物之间较为常见，而抗生素则是依据“拮抗”原理制作而成的抗菌药物[7]。19 世纪70 年代，微生物学发展篇章初步开展，临床工作者互相竞争，逐渐探究出存于微生物之间的拮抗现象。最初，临床发现细菌的形成总是被真菌阻碍，之后探究出于芽孢杆菌的存在下，炭疽芽孢杆菌的繁殖遭受抑制的结果。19 世纪80～90 年代，微生物学的研究发展到鼎盛时期，虽然此时期的论文不断涌现，但抗生素的发展进程却仍处于较慢阶段。在1928 年，英国相关工作者发现，被葡萄球菌意外污染的霉菌菌株被杀灭，然后经深层次的研究，最终从霉菌培养物过滤液中获得抗细菌物质，即青霉素。在之后较长的时间内，青霉素被批量生产，从而使得在战争内被感染的伤患得以被有效救治。

1.2 抗生素的基本类型与获取途径

金霉素是美国学家在1948 年获得的第一个广谱性抗生素，氯霉素在之后的一段时间内被发现，从此以后，土霉素、制霉菌素等逐渐被发现，从而使得多种细菌性病症得以有效治疗，促使人类的寿命得以有效延长。于此时期，抗生素的临床研究有了目的性，而工业化生产亦于同期开启，大批的抗生素制造产业被构建起来。抗生素研究的不断进步使得现代医学进展至高潮时期的步伐不断加快[8]。在6-氨基青霉烷酸合成过后，研究者们放缓了从微生物中寻求抗生素的途径，逐步转变到人工生产半合成抗生素的道路。

1.3 抗生素的各类用途

伴随临床对于抗生素研究的不断深入，同样使得作用对象持续增加，如抗肿瘤、抗原虫等作用在人、畜与农业的抗生素全部出现于广发居民群众的视野内。19 世纪，临床有关工作者用筛选新抗生素的程序，筛选出低分子酶抑制剂。低分子酶抑制剂的发现促使微生物合成的生物活性物质得到进一步的发展，如居民以酵母菌酿果酒、做面包；我国南方地区较为繁复多样的腌制品均需以益生霉菌发酵；而酱油、味精则由谷氨酸棒状杆菌发酵而成等。

2 抗生素的作用机制

2.1 抑制细菌细胞壁的合成

抗生素的抗菌作用机制主要是通过干扰细胞重要的生化过程，从而对细胞的生长与分裂产生抑制，最终达到杀灭病原菌的效果[9]。细胞壁的主要成分为粘肽，其是由短肽相连而成的网状构造。革兰阳性菌的粘肽层，厚且紧密，而革兰阴性菌的粘肽层，薄而疏松。临床多种抗生素均能够影响细菌细胞壁的粘肽生物形成，继而损坏细菌细胞壁的合成过程，如磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽形成的早期，而β-内酰胺类多作用在细胞壁粘肽层晚期，该类抗菌药物使得细菌难以形成细胞壁，最终达到杀灭病菌的效能。大多数现存的抗生素均是由天然产物内提炼而得，对于细胞存有多向、复杂性功能，并且通常具备多个分子靶点[10]。除少数情况，此类化合物通过和靶酶相互结合，阻碍其活性而显现抗菌性。而此类靶酶一同作用于细菌细胞壁的合成、重塑，以加快细胞的生长与分裂[11]。

2.2 影响菌体蛋白质的形成、干扰细菌细胞膜的通透性

影响菌体蛋白质的形成：阻碍蛋白质形成的抗生素靶点为核糖体，核糖体是由诸多不同的核糖体DNA 组合而成，故抗生素可通过阻止DNA 形成以此对拓扑异构酶构成影响[12，13]。阻碍蛋白质形成的抗生素有氯霉素、红霉素、四环素等，其中四环素作用于30S 亚基，氯霉素、红霉素作用于50S 亚基。干扰细菌细胞膜的通透性：作用于细菌细胞膜的抗生素有多黏菌素与多烯类、咪唑类。多黏菌素通过与膜内磷脂进行有效结合，促使细胞膜分裂，从而使得细胞之中的重要物质外漏，继而造成细菌死亡。多烯类与细胞膜表层上的麦角固醇相互结合，进而增加细胞膜通透性。而咪唑类多则为阻碍真菌细胞膜之中固醇类的生物形成，继而影响细胞膜的完整性，从而发挥杀菌的效果的药物。

2.3 影响叶酸、核酸代谢

影响叶酸代谢：磺胺类、乙胺丁醇等影响叶酸代谢，如甲氧苄胺嘧啶通过阻断细菌二氢叶酸合成与二氢叶酸还原酶，继而使得细菌叶酸形成遭受抑制，导致细菌难以获得嘌呤以形成核酸，最终杀灭细菌。影响核酸代谢：喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA 复制，利福平、呋喃妥因阻滞DNA 与RNA 合成。不同的微生物对于不同的抗生素敏感性各不相同，因此抗生素存在一定范围的作用对象，此种范围被称作抗生素的抗菌谱。有些抗生素可同时对革兰阴性菌与革兰阳性菌共同作用，但亦有一些抗生素仅对一部分细菌发挥功效。在进行治疗时，需严格依据抗生素的抗菌谱与药用特性进行治疗，严格控制使用剂量与时间，以此达到最为优良的效果，从而保障患者的身心健康。

3 各类抗生素的优缺点

3.1 喹诺酮类抗生素

喹诺酮类抗生素为新型的全合成抗生素，迄今为止，其已发展到四代，但常用于临床治疗的为第三代。左氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、环丙沙星等均为喹诺酮类药物，此类抗生素细胞组织的穿透能力处于较高水平，组织之中的浓度较血药浓度高，而细胞内的浓度在细胞外浓度之上[14]。第三、四代的药物相比第二代增强了对厌氧菌、革兰阳性菌、支原体等抗菌活性，且其还具有口服效果良好、抗菌谱较为广泛、过敏反应少等优势[15]。但喹诺酮类药物的毒副作用较为严重，加之该类药物因在动物实验内发现潜在致畸作用与影响幼年动物关节发育等缺点，故孕妇与儿童不适用。另因近年该类药品在临床使用较为广泛，促使某些细菌对此药物的耐药性发展较快，故需限制此类药物在临床的使用频率。

3.2 β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素是应用较为广泛的抗生素，例如青霉素、头孢霉素等均属于此类[16，17]。β-内酰胺类抗生素优点较为明显，通常被用于临床治疗各类有细菌感染造成的疾病，β-内酰胺类抗生素的结构较为简单，核心部分为一个内酰胺的结构，存在多个能够取代的取代基。作为第一个被发现的抗生素，青霉素在临床运用较为常见，可口服，可注射，且抗菌谱十分广泛，属广谱抗生素，但在使用前需进行皮试，以防过敏反应发生。头孢菌素作用强，效率高，但对体质较弱者极易发生休克等过敏反应。该类抗生素对革兰阳性菌以及革兰阴性菌均具有强效的抗菌功能，β-内酰胺类抗生素仅需通过阻碍细菌肽聚糖的形成，即可抑制细菌细胞壁的形成，从而促使细菌裂解死亡，继而达到杀菌目的，是临床最为值得期待的广谱高效抗生素之一[18]。

3.3 大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素是把大环内酯当成核心结构的一类抗生素，存在碱性、亲脂性等特点，其属窄谱抗生素，对革兰阳性菌与支原体均存在优良的抑制功效，主要从链霉菌内提取而得。相较于红霉素，此类抗生素菌谱未明显扩大，但其存在药代动力学改变情况，且副作用明显减少[19]。罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等在细菌细胞中的浓度较高，抗菌功效明显升高，能够用于对抗衣原体、支原体等在细胞中繁殖的病原体。阿奇霉素对流感杆菌存有优良的活性，口服吸收较好，半衰期较长，毒副作用更少。现阶段，临床认为大环内酯类药物是治疗社区获得性肺炎的首要选择，对革兰阳性菌的抑制功效强于青霉素，对于对青霉素耐药的细菌可用此药物进行治疗[20]。

3.4 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素是氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，该类抗生素的作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，从而抑制细菌正常的生命活动。氨基糖苷类抗生素主要应用在革兰阴性菌诱发的疾病中，而妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素等属于此类抗生素。此类药物抗菌谱较为广泛，对革兰阴性菌具有杀灭功效，与青霉素联用能够强化疗效，但具有耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用和过敏反应，需严格规范药物的选用[21]。因近年氨基苷类药物在临床应用较少，故病原菌对此类药物的耐药进程较慢，建议临床在适应证允许情况下，可优先考虑应用此类药物。

4 总结

多重耐药菌诱发的病症促使临床对新型抗生素的需求不断上升，只有病原体耐药问题得到有效解决，患者才可从抗菌药物治疗中受益。但现如今抗生素临床应用种类繁多、商品名杂乱的情况下，需建立严格的抗生素使用规范，积极进行病原菌耐药试验，根据本研究耐药情况进行个体化给药、针对性用药，以积极控制感染，最大限度减少耐药菌株的出现，改善病原菌耐药情况。